[发明专利]莫西沙星/氯化钠制剂

说明书

本发明涉及含有莫西沙星(Moxifloxacin)盐酸盐和氯化钠的水制剂、用作药物的所述制剂和所述制剂在生产用于预防或治疗人或动物细菌感染的药物中的应用。

莫西沙星(INN-国际非专利药名称)为具有下列结构式的喹诺酮甲酸类抗生素类药物：

1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-

氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸

其为非常有效的抗感染剂，首次记载于EP-A-0350733中。然而，EP-A-0350733并没有记载任何适合于胃肠外给药的药物制剂。然而，对于哪些重症监护患者的治疗，由于不能口服给药，因此需要能进行胃肠外给药的输注液。

对于可接受的输注溶液剂来说，必需将其渗透性调节至机体生理水平(Sucker/Fuchs/Speiser；Pharmazeutische Technologie)。如果渗透压相对较高或较低，经出现红细胞损害和/或组织刺激。渗透压相对较低的渗透溶液的静脉注射将引起溶血作用，而渗透压相对高的较大量溶液给药后导致质壁分离。低渗透压溶液含有的溶解分子或离子比血液或组织流体中含有的分子或离子更少。在此情况下，必需加入等渗剂(Isotonisierungsmitteln)进行等渗调节(Bauer/Frmming/Führer；Pharmazeutische Technologie)。270-350mOsmol/kg的渗透压被认为是合适的。

市售等渗溶液为例如5％浓度的葡萄糖溶液或0.9％浓度的氯化钠溶液。

EP-A-0534860记载了含有单羧基-多羟基酸(例如抗坏血酸)或其内酯和葡萄糖或甘油作为等渗剂的喹诺酮甲酸抗生素司氟沙星制剂。该发明在于通过单羧基-多羟基酸提高司氟沙星的溶解性以获得合适浓度的、可接受的等渗或高渗制剂。

US-A-5,563,149记载了吡啶酮甲酸和其酯和其盐作为抗生素的水溶液制剂作为现用溶液用于注射或输注或作为用于注射或输注的浓制剂。没有给出等渗剂的细节或制剂的渗透压。该发明的目的是改善所述吡啶酮甲酸的溶解度。

EP-A-0507851记载了含有喹诺酮甲酸/金属离子酸络合物的制剂。业已发现：当加入镁、钙、锰、锌、镉、铝、铈或铁离子形式的多价金属时，活性化合物的溶解性增加，这是因为在中性pH条件下形成络合物的结果。这样的制剂在理化特性上是稳定的，即使在用于调节渗透压的葡萄糖存在下也是如此，另外由于其pH值呈中性，其耐受性更好些。

US5,811,130记载了含有达氟沙星的金属离子络合物，其中特别把镁离子和锌离子用于络合制剂，其结果使达氟沙星溶解度大大增加。其中记载了用于皮下注射的高浓度活性化合物制剂，只有通过提高金属离子/活性化合物的络合物在水中的溶解度才能达到目的。

另外，US5,084,276教导了喹诺酮甲酸化合物/金属离子络合物的应用，例如用镁、钙、锰、锌、镉、铁(II)和铁(III)或铈(IV)离子与活性化合物替马沙星、toxyfloxacin或培氟沙星形成络合物，其中把该活性化合物络合物与降低静脉刺激性的赋形剂一起应用。所述用于胃肠外输注的制剂用葡萄糖进行等渗调节。

在莫西沙星的开发期间，令人惊奇地发现：通过加入5％市售葡萄糖或其它糖或糖醇，例如2.5％的甘油进行等渗调节，可以得到莫西沙星的不稳定溶液。这种不稳定性表现在溶液中出现亚可视(subvisual)颗粒，其数量超过了药典(参见USP XXIII，BP93)允许的范围。在储存期间，形成棕色无定形颗粒，这种情况常常仅在40℃储存4-8周后发生，继续储存时，其数量进一步增加。在室温或冰箱储存期间，这些颗粒形成较慢。我们发现：颗粒形成的原因是因为莫西沙星和/或其盐、离子和糖或糖醇，例如甘油的三重作用引起的。这种发现是出人意外地，因为：在喹诺酮甲酸的胃肠外制剂中，尚不知道有类似现象，特别是在EP0507851、US5,811,130和US5,084,276中，把多价金属离子与喹诺酮甲酸之间的相互作用用于增加稳定性和溶解性。例如，抗生素环丙沙星能够容许高得多浓度的铁。