[发明专利]作为IL－1β和TNF－α的抑制剂的氨基二苯酮

说明书

发明领域

本发明涉及一类迄今未知的显示抗炎效果的化合物，涉及含这些化合物的药物制剂，涉及这样的制剂的单元剂量，并且涉及它们在治疗和预防下列疾病方面的应用：哮喘，变态反应，关节炎(包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎)，痛风，动脉粥样硬化，慢性炎性肠病(局限性回肠炎)，增生性和炎性皮肤障碍(例如牛皮癣和特应性皮炎)，眼色素层炎，败血症性休克，艾滋病和痤疮。

发明背景

以前，描述了[Hussein，F.A.等，伊拉克科学杂志(Iraqi J.Sci)，22，54～66(1981)]一系列密切相关的氨基二苯酮[例如，4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)二苯酮]。然而，没有描述它们的应用。PCT/DK98/00008公开了体外分泌的白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子a(TNF-α)的氨基二苯酮抑制剂，所述化合物可能适用于治疗在病理中涉及细胞因子的产生的炎性疾病，例如，哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和特应性皮炎。此外，测试了PCT/DK98/00008的化合物在体内对12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)引起的鼠慢性皮炎模型中的抗炎特性[De Young，L.M.等，药剂与作用(Agents Actions)，26，335～341(1989)；Carlson，R.P.等，药剂与作用，17，197～204(1985)；Alford，J.G.等，药剂与作用，37，(1992)；Stanley，P.L.等，皮肤药理学(SkinPharmacol)，4，262～271(1991)]。在该慢性皮炎模型中，所述化合物与参比化合物氢化可的松相比具有相同的效能。

本发明的目的是提供进一步的药理活性氨基二苯酮衍生物和相关化合物。

用通式I的新型氨基二苯酮衍生物实现了该目的，发现氨基二苯酮衍生物是体外分泌的白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的有效抑制剂，使它们有可能适用于治疗炎性疾病，其中，在病理中涉及细胞因子[或者更具体地说，是白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)]的分泌和调节。细胞因子的抑制和下调可能是由于MAP激酶的抑制的缘故。

发明概述

本发明的化合物由下列通式I表示其中：

R₁和R₂独立表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，(C₁～C₃)烷基，(C₂～C₃)烯基，(C₁～C₃)烷氧基，(C₁～C₃)烷硫基，(C₁～C₆)烷基氨基，(C₁～C₃)烷氧羰基，氰基，甲氨酰，苯基，以及硝基；进一步地，R₂表示氢；

R₃表示氢，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，(C₁～C₃)烷基，(C₂～C₃)烯基，(C₁～C₃)烷氧基，(C₁～C₃)烷硫基，(C₁～C₆)烷基氨基，(C₁～C₃)烷氧羰基，苯基，氰基，羧基，或者甲氨酰；

R₄表示氢，(C₁～C₃)烷基或烯丙基；

Q表示一个键，-SO₂-，或者-C(R₆)(R₇)(-O-C＝O)-，其中，R₆和R₇独立表示氢，三氟甲基，或者(C₁～C₄)烷基；