[发明专利]包含苯甲酰胺衍生物作为活性成分的药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及药物组合物，尤其涉及包含苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物制剂，它可用作药物，尤其是抗癌药。

背景技术

根据本发明的苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐具有抑制组蛋白脱乙酰酶和诱导分化的能力，可用作与细胞生长有关的疾病的治疗或改善剂，这些疾病如恶性肿瘤、自体免疫疾病、皮肤疾病、感染、血管疾病、变应性疾病、胃肠紊乱、激素疾病、糖尿病等，还可用作基因疗法效果的增强剂，或免疫抑制剂。确切地说，它们是有效的抗肿瘤药，有效对抗造血器官肿瘤和实体瘤(日本未审专利公报(公开)No.10-152462)。

不过，尽管本发明的苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐本身是稳定的，但当与添加剂混合时会变得不稳定，随着时间的推移显著分解，这些添加剂例如轻质硅酸酐、乳糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素、硅酸铝镁、二氧化钛、聚乙二醇和聚山梨酸酯，它们常用于制备适合于口服、经皮或组织给药的剂型。

此外，湿法造粒是制备固体制剂最常用的造粒方法，当用该方法配制片剂时，它们变得更不稳定，产生大量不同于简单水解产物的分解产物，导致在药物制剂中活性成分的比例因其显著分解而低达约0.001至25％，因此作为固体药物制剂不适合用作药物。而且，采用液体制剂常用成分如聚山梨酸酯、聚乙二醇和甘油的药物制剂是不稳定的。因而，作为药物难以使用含有约0.001至25％苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物制剂。

发明公开

本发明意欲提高含有药学上有用的苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物的稳定性，以及有效使用它们作为药物制剂。

为了解决上述问题，针对温度、湿度和物理化学性质对溶液、粉剂和固体形状产品的影响而进行了广泛研究，在这些产品中已经加入了苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。其结果是，本发明人已经发现，通过在药物制剂常用添加剂中选择性使用那些不易诱导苯甲酰胺衍生物分解的添加剂，加入有机酸盐、氨基化合物和无机碱性物质等作为稳定剂，利用干法造粒或者调节pH在4-12的范围内，优选在7-11的范围内，可以解决活性成分不稳定的问题，并且可以生产稳定、优异的药物制剂，从而完成了本发明。

因而，本发明涉及

[1]一种药物制剂，包含式(1)所示的苯甲酰胺衍生物：其中A代表由式(2)中任意一种所示结构：或其药学上可接受的盐，和一种或多种选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂和溶剂的添加剂；

[2]作为优选实施方案的上述[1]的药物制剂，其中所述苯甲酰胺衍生物由式(3)所示：

[3]作为优选实施方案的上述[1]或[2]的药物制剂，其中所述赋形剂是D-甘露糖醇；

[4]作为另一优选实施方案的上述[1]至[3]中任意一项的药物制剂，其中所述崩解剂选自部分预胶凝淀粉、羧甲基纤维素(carmellose)钙和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；

[5]作为优选实施方案的上述[1]至[4]中任意一项的药物制剂，其中所述粘合剂是羟丙基纤维素；

[6]作为优选实施方案的上述[1]至[5]中任意一项的药物制剂，其中所述润滑剂是选自硬脂酸镁和滑石中的一种或一种以上；

[7]作为优选实施方案的上述[1]至[6]中任意一项的药物制剂，其中所述包衣剂是羟丙基甲基纤维素；

[8]作为优选实施方案的上述[1]至[7]中任意一项的药物制剂，其中所述溶剂选自丙二醇、二甲基乙酰胺和聚乙二醇中的一种或多种；

[9]作为优选实施方案的上述[1]至[8]中任意一项的药物制剂，其中所述制剂进一步包含选自有机酸盐、氨基化合物和无机碱性物质中的一种或多种；

[10]作为优选实施方案的上述[1]至[9]中任意一项的药物制剂，其中所述有机酸盐选自富马酸一钠、藻酸钠、脱氢乙酸钠、异抗坏血酸钠和柠檬酸三钠中的一种或多种；

[11]作为优选实施方案的上述[1]至[9]中任意一项的药物制剂，其中所述氨基化合物选自三(羟甲基)氨基甲烷、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、氨基乙酸二羟基铝、精氨酸、肌酸酐、谷氨酸钠、甘氨酸、L-精氨酸L-谷氨酸盐和碳酰胆碱中的一种或多种；

[12]作为优选实施方案的上述[1]至[9]中任意一项的药物制剂，其中所述无机碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸氢二钠和氨中的一种或多种；

[13]作为优选实施方案的上述[1]至[12]中任意一项的药物制剂，其中该制剂是包含通过干法造粒制备的颗粒的固体制剂；和