[发明专利]用于治疗骨折的药物

说明书

发明领域

本发明涉及某一类药物的新适应征。更具体地说，本发明涉及双膦酸盐用于促进骨生长和治疗骨折的用途。在双膦酸盐中，已经发现佐利膦酸盐(Zoledronate)和帕米膦酸盐(Pamidronate)在用于这样一种目的时是特别有效的。

背景技术

双膦酸盐是以P-C-P键为特征的，它对骨矿物质具有强烈的亲合性。它们是焦磷酸酯的类似物，含有碳原子代替了氧原子。这使它们体内完全耐受酶的分解。

根据侧链的构型，双膦酸盐的作用和效力各不相同。双膦酸盐通过对破骨细胞功能的直接作用抑制骨吸收，还抑制破骨细胞对成骨细胞的募集作用。由于这些因素，钙被保留在骨骼中，随后甲状旁腺素(PTH)和1，25-(OH)₂维生素D增加，引起肠钙吸收增加。在正在发育的大鼠中，这导致骨质量增加(Licata“双膦酸盐疗法”《美国医药科学杂志》1997，1月；313(1)：17-22)。在非常高的剂量下，双膦酸盐实际上可以抑制骨生成和成骨细胞功能。事实上，以前已被文献充分公开的双膦酸盐适应征之一是预防脊髓损伤或髋关节成形术之后的异位骨化。(Stover等“羟乙磷酸二钠预防脊髓损伤患者异位骨化的术后复发”《美国骨关节外科杂志》1976，58(5)：683-8；Finerman和Stover“髋复位或脊髓损伤后的异位骨化：用EHDP进行的两项临床研究”《代谢性骨疾病相关性研究》1981，3：337-42；Banovac和Gonzalez“脊髓损伤患者异位骨化的评价与调理”《脊髓》1997，35：158-62。)

羟乙磷酸双膦酸盐(bispho sphonate etidronate)在很多年前首先试用于治疗原发性骨质疏松。结果显示在增加骨密度和可能控制骨折率上取得一定成功(Licata，出处同上)。

从此以后，双膦酸盐在骨质疏松治疗和预防中的用途已为人所知。它们在绝经后骨质疏松的调理中是特别有价值的，但是关于这些药物在其他影响骨的障碍的治疗中的用途的适应征也已为人所知。

因为双膦酸盐能够抑制骨吸收，所以它们在若干以骨转换率增加为特征的疾病中用作有效的治疗剂，包括佩吉特氏病、恶性高钙血症和手术骨分离性骨疾病(metastatic bone disease)(Lombardi“临床试用双膦酸盐”《意大利医学研究院年鉴》1992，7-9月，7(增刊3)：158S-165S)。它们还适合治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌手术骨分离和成骨不全。

在很多这些障碍的病程中经常发生骨折。不过即使避免了骨折，由于这类障碍的存在，其发生的危险也极大地增加。所以，很多正在进行的针对双膦酸盐在治疗这些障碍中的用途的研究已经集中在在显露骨折后继续这类治疗的安全性上。很多这些研究已经发现，双膦酸盐对骨折后长骨的机械完整性恢复或者对骨折愈合都没有不利影响(例如参见Goodship等“双膦酸盐(帕米膦酸盐)调节羊骨骨折修复的用途”《肿瘤学年鉴》1994，5增刊7：S53-5；另见Li等“双膦酸盐(Incadronate)对大鼠长骨骨折愈合的影响”《骨矿物质研究杂志》1999，6，14(6)：969-79)。

尽管双膦酸盐在上述与其他障碍中的用途已被文献充分公开，“它们的作用方式仍然有待阐明。其结果是，逐渐认识到它们的全部治疗潜力”(参见摘要，Russell等“双膦酸盐：从实验室到临床再回到实验室”《骨》1999，7：25(1)：97-106)。

本发明提供相当数量的关于双膦酸盐给药的新颖与重要的适应征。

发明的描述

本发明的第一方面在于用于促进骨生长的药物，选自由至少一种双膦酸盐组成的组。

优选地，促进骨折部位的骨生长。此外，可以想象的是促进骨与假体、骨固定装置或任何其他骨或牙植入物之间的骨生长。

本发明的第二方面在于用于治疗骨折的药物，选自由至少一种双膦酸盐组成的组。

在优选的实施方式中，第一或第二方面中的药物是双膦酸盐佐利膦酸盐。

在进一步优选的实施方式中，第一或第二方面中的药物是双膦酸盐帕米膦酸盐。

在另一种实施方式中，该药物可以另一种选自由双膦酸盐组成的组的药物或者两种或多种双膦酸盐的组合。

本发明的第三方面在于药物用于药剂制造的用途，该药物选自由至少一种双膦酸盐组成的组，该药剂用于促进骨生长。

在第三方面的一种优选实施方式中，该药物促进骨折部位的骨生长。

在进一步的实施方式中，该药物促进骨与假体之间的骨生长。