[发明专利]软胶囊剂

说明书

技术领域

本发明涉及活性型维生素D₃类的软胶囊剂。

背景技术

1α-羟基维生素D₃、1α，25-二羟基维生素D₃等活性型维生素D₃类，具有小肠内的钙吸收促进作用、骨内骨代谢的调节作用、副甲状腺中的副甲状腺激素产生的调节、肿瘤细胞中的分化诱导作用、免疫抑制作用等。因此对钙吸收低下的肾功能不全、骨代谢异常引起的骨质疏松、副甲状腺机能亢进、恶性肿瘤、自身免疫疾病等有效。

但是因为这些化合物都对光、热不稳定，用于医药用途时，确保对光、热的稳定性是很重要的。

以活性型维生素D₃类为活性成分的制剂，对应于疾病或症状而采用各种用量，利用活性成分含量不同的制剂。此时，为防止医疗事故，能够容易地识别各制剂中活性成分的含量就显得尤为重要。

因为活性型维生素D₃只使用数十微克以下的极少量就可以发挥效果，所以在制剂化时确保含量的均一性是非常重要的。

以前，作为活性型维生素D₃类制剂，已知有这样一种制剂，活性型维生素D₃类的油性溶液在0.01重量％水溶液中，在波长310nm下的光透过率为10％以下，且在可见区具有吸收的紫外线吸收剂以胶囊壳的1.0重量％以下含有，用胶囊壳被覆而形成的活性型维生素D₃类软胶囊剂(特开昭54-84023)。之外，还已知有将光不稳定的化合物稳定化的软胶囊剂，是在明胶衣中均匀分散吸收特定波长光的染料和不透明化剂的软胶囊剂(特开昭48-28621)，在软胶囊衣中均匀分散食用黄5号，使该软胶囊中的光不稳定的化合物稳定的软胶囊剂(特开昭55-22645)，在胶囊壳中分散食用黄4号等食用焦油类色素的软胶囊化的方法(特开昭58-13511)等。但是，在这些现有技术中使用的在可见区有吸收的紫外线吸收剂或染料是焦油类合成色素或合成着色剂，最近的学术研究表明这些物质的安全性似乎有问题。而且各国可以使用的色素的种类不同，在国际上供给方面也有问题。

另一方面，不使用焦油类合成色素或合成着色剂而使活性型维生素D₃类稳定化的方法，已知有在胶囊壳中含有可可色素、芹黄素、胭脂红酸、胭脂红酸色淀、虫漆酸、莽草宁等天然色素的软胶囊化的方法(特开昭62-53923)。但是，这些天然色素会因原料批号的不同而有色调不均，另外这些天然色素自身的稳定性也有问题，难以保持恒定均一的色调。

作为使用无机化合物使活性型维生素D₃类稳定化的方法，已知有在胶囊壳中含有氧化钛的软胶囊剂(特开昭63-166824)，其中氧化钛的至少85％以上为粒径在0.1微米以下的微粒。但是由于氧化钛的色调为白色，所以活性成分含量的识别性不够，为提高识别性，就必须再使用某种着色剂。

上述的焦油类色素、合成着色剂、天然色素以外的着色剂，还已知有氧化铁、焦糖等。使用氧化铁的软胶囊剂，已知有用含有黄色氧化铁、红色氧化铁的胶囊壳被覆的活性型维生素D₃类的软胶囊剂(特开昭54-84023)，但是其对热的稳定性并不充分。作为在软胶囊剂的外皮中通过使活性成分与氧化铁红(三氧化二铁)直接接触来防止活性成分的不稳定化的方法，已知有在胶囊壳中分散内含氧化铁红的微囊，防止氧化铁红与胶囊内的药剂直接接触的遮光性胶囊剂(特开平1-157911)，但内含氧化铁红的微囊的调制等操作繁杂，在实用生产中并不适合。此外还有使用焦糖着色的明胶皮膜(特开昭55-127448)，但不知道其对活性型维生素D₃类的光稳定性或热稳定性的作用。

发明的公开

本发明提供一种使用对人体的安全性高的物质、确保活性型维生素D₃类的光稳定性和热稳定性、容易识别活性物质含量的不同、适于实用生产的活性型维生素D₃类软胶囊剂。

本发明人等通过深入的研究，结果发现，通过在胶囊壳中含有白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁、或白色颜料和焦糖，可以得到活性型维生素D₃类的光稳定性和热稳定性优良、识别性好、可以用适合实用生产的方法制造的活性型维生素D₃类的软胶囊剂，从而完成了本发明。

本发明提供在含有白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁的软胶囊胶囊壳中包封入活性型维生素D₃类的油性溶液而形成的软胶囊剂。