[发明专利]药用曲马朵盐

说明书

本发明涉及活性物质曲马朵和至少一种糖代用品的药用盐、含有这些盐的药物、这些盐在制备药物中的应用，并且涉及含有这些盐的给药形式。

盐酸曲马朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐—适合用来控制强烈的和中等强度的疼痛，并且可以治疗尿失禁。US-PS-3,652,589和WO98/46216公开了活性物质曲马朵与无机酸(如硫酸、硝酸或磷酸)和有机酸(如苯甲酸、水杨酸或邻苯二甲酸)的其它盐在制备控制疼痛或治疗尿失禁的药物中的应用。

尽管该盐在疼痛控制中功效优异，但活性物质曲马朵及其速溶盐的非常苦的味道使患者无法遵从剂量指导，并且无法接受那些在他们摄取后就立刻释放出这种活性物质的药物。包衣和复合方法，如薄膜包衣的应用，可以改善味道，但却妨碍了该活性物质由药物形式中即时释放。

由于盐酸曲马朵的水溶性非常好，所以缓释药物形式的制备也非常困难，并且导致需要昂贵的阻滞加工，例如缓释包衣的应用或把该活性物质包埋在缓释骨架中。

所以，本发明的目的是提供活性物质曲马朵的药用化合物，其没有曲马朵的苦味，并且与常规、广泛使用的盐(即盐酸曲马朵)相比可以更加有效地缓释曲马朵。

按照本发明，该目的是通过活性物质曲马朵和至少一种糖代用品的药用盐的制备来达到。

这些盐在水和/或含水流体中的溶解度优选≤100mg/ml，特别优选≤30mg/ml且非常特别优选≤10mg/ml。

适用的糖代用品是任何酸性糖代用品，其通过产生一种带有至少一个负电荷的形式，能够与活性物质曲马朵形成盐。该糖代用品优选糖精、环己基氨基磺酸盐(酯)、乙酰舒泛或这些糖代用品的至少两种的混合物。

为了制备本发明的药用盐，使曲马朵和/或至少一种非常易溶于水的曲马朵盐与至少一种糖代用品的至少一种游离酸和/或至少一种水溶性盐反应。所述的曲马朵的盐优选与糖代用品的水溶性盐在中性pH的含水介质内反应。优选用盐酸曲马朵作为所述的曲马朵的盐。所用的糖代用品的盐优选是糖精和/或环已基氨基磺酸盐和/或乙酰舒泛的钠、钾、钙或铵盐；和/或所用糖代用品的游离酸优选是糖精/环己基氨基磺酸盐和/或乙酰舒泛的游离酸。如果曲马朵自身与糖代用品的游离酸反应，他们是在有机溶剂中反应，优选在链烷醇中反应，并且特别优选在乙醇中反应。

本发明还提供药物，其中含有至少一种作为药物活性物质的本发明的曲马朵盐以及任选的其它活性物质和/或辅助物质。所述的药物适合用来控制/治疗疼痛、尿失禁、咳嗽、炎症和变应性反应、抑郁、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和/或癫痫。

本发明还提供至少一种本发明的曲马朵盐在制备用于控制/治疗疼痛、尿失禁、咳嗽、炎症和变应性反应、抑郁、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和/或癫痫的药物中的应用。

施用给患者的活性物质的量根据患者的体重、给药类型、适应症和疾病的严重程度而变化。通常，至少一种本发明的曲马朵盐是以其中活性物质曲马朵的含量相当于1-600mg/天的量给药。

本发明还提供含有至少一种本发明的曲马朵盐的给药形式。

曲马朵和糖代用品在本发明的药物形式或给药形式中的量的选择应使活性物质曲马朵的苦味被糖代用品的味道弥补。本发明的给药形式优选含有等摩尔量的糖代用品和曲马朵，即两种成分事实上完全为盐形式。根据所用糖代用品的甜度和/或对曲马朵的预期释放轮廓(profile)，本发明的给药形式也可以含有不同摩尔量的曲马朵和糖代用品。

本发明的给药形式可以是固体、半固体或液体，优选口服药物制剂，其除了含有活性物质曲马朵与至少一种糖代用品的盐以外，可以任选地含有其它活性物质和常规辅助物质和添加剂。

本发明的固体给药形式优选是多粒子制剂，特别优选是颗粒、微粒、微片或小丸剂的形式且填充或不填充在胶囊中，或者片剂的形式，优选快速崩解片或泡腾片，所述的片剂优选是由小丸剂压制或通过热熔挤出法制成。

如果本发明的固体给药形式用来经肠道释放活性物质，它们必须具有至少一个抵抗胃液的包衣，其溶解为pH依赖性的。由于这种包衣，该形式在通过胃时不溶解而只在肠道内释放出活性物质。

本发明的给药形式还优选配制为凝胶、口香糖、果汁，特别优选含油或含水果汁；或喷雾剂，特别优选舌下喷雾剂。

本发明的给药形式的一个经胃释放曲马朵的优选实施方式是由例如含油或含水果汁组成，其不延迟释放活性物质。