[发明专利]新的黄酮类、呫吨酮类和香豆素类衍生物

说明书

多重耐药性的产生表明在癌症治疗中问题不断增多。在过去的十年中已经确定了多种肿瘤细胞耐药性的机制。已证明多重耐性(MDR)的一种类型是通过能量依赖的、被称为P-糖蛋白(PGP)的膜结合的物流泵介导的(Biochem.Biophys.Acta，455，152，1976)。PGP代表具有低底物特异性的结合ATP的储器的一员(Nature，323，448，1986)。广范围的抑制细胞生长的药物，如anthracyclines、表鬼臼毒素类、放线菌素D、长春花生物碱类、秋水仙碱类和紫杉酚是经PGP-介导的物流排除的。在过去的几年中已证明很多物质抑制PGP-介导的药物物流并重新建立对化疗药物的敏感性(Pharmacol.Rev.42，155，1990)。这包括离子通道阻断剂，如维拉帕米(Cancer Res 41，1967，1981)、胺碘酮(Cancer Res 46，825，1986)、普罗帕酮(Proc.Am.Assoc.Cancer Res.34，321，1993)、二氢吡啶类(Cancer Res.43，2267，1983)、吩噻嗪类(Mol.Pharmacol 35，105，1989)。在临床研究中得到的临床前结果清楚地表明MDR的调节可能是血液癌症中成功的方法，但严重的副作用(心脏作用、免疫抑制和肾毒性)常常排除了调节剂的最佳剂量(Cancer 72，3553，1993)。因此，迫切需要特定设计具有有限副作用的高活性调节剂。

本发明涉及一类新的其结构与一些天然存在和合成的类黄酮相关的化合物及其药学用途。

因此，一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物

                 Z-OCH₂-C≡CCH₂NRR¹

                        (I)其中：R和R¹相同或不同且各自为

低级C_1-6烷基，或含有5-10个环原子的碳环基，所述环原子形

成一个或两个环，其中该环或各个环含5或6个环原子，或R和R¹与和它们相连的氮原子一起形成四到八元杂环，其可含有一或多个另外的选自N、O或S的杂原子，所述杂环可任选被低级C_1-4烷基或苄基取代；Z代表：(A)其中

R²和R³各自独立选自：

(i)氢(ii)取代的或未取代的，优选芳族的碳环或杂环基，其含

有5-10个环原子，所述环原子形成一或两个环，其中该环或各

个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取

代基独立选自下列基团：

    (a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO₂，(f)CF₃，(g)C_1-4低

    级烷基(尤其CH₃)，(h)SCH₃，(i)NHCOCH₃，(j)N(R⁶)(R⁸)，

    其中R⁶和R⁸相同或不同且各为H或低级C_1-4烷基，(k)OR¹⁰，

    其中R¹⁰是H或低级C_1-6烷基，其为饱和的或不饱和的且为未

    取代的或被基团NRR¹取代，其中R和R¹如上定义，及

    (l)OCOR¹¹，其中R¹¹为H或低级C_1-4烷基，

(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO₂，(viii)饱和的或

不饱和的低级C_1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2

或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO₂和CF₃的取代基取代，

(ix)NHCOCH₃，(x)N(R⁶)(R⁸)，(xi)SR¹⁰，(xii)OR¹⁰，和