[发明专利]改进的无定形头孢泊肟酯

说明书

                            技术领域

本发明涉及改进的无定形头孢泊肟酯和新颖的生产该化合物的方法。

                            背景技术

从化学上讲，头孢泊肟酯是具有下式结构的[(6R-[6α，7β(Z))]-7-{E(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-1-[[(1-甲基乙氧基)羧酸-1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯，它

                             式I包括在美国专利No.4486425中。头孢泊肟酯是一种有价值的抗生素，它的特征是具有高的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的广谱活性。已发现该化合物还对淋病菌(N.gonorrheae)的易感的和抗药性的菌株具有很高的活性。

药学工业中最新的研究趋向是药物的多晶型以及给定药物的不同多晶型中的不同活性。术语多晶型包括不同的物理形状、晶体形状、晶体/液晶/非晶(无定形)的形状。这种现象非常有趣，特别是许多抗生素、抗菌药、镇定剂等具有多晶型，并且给定药物的一种以上多晶型与其它多晶型相比具有优越的生物利用率，因此具有更高的活性。还已公开，许多药物的多晶型具有不同的溶解特性，且在一些情况中，与结晶型相比具有不同的生物利用率模式(T.Konne，Chem.Pharm.Bull.，38，2003(1990))。对于一些治疗指征，一种生物利用率模式可能优于另一种生物利用率模式。舍曲林、夫仑替唑(Frenitizole)、磺胺噻唑、吲哚美锌等是一些具有多晶型的药物的重要例子。关于这些药物已经授予了许多专利。引用一些例子，美国专利No.5248699公开了盐酸舍曲林约5种多态型，而EP 014590则公开了夫仑替唑的4种多态型。EP 490648和EP 022527也涉及药物的多态型这一课题。

由于头孢泊肟酯在胃肠道中的吸收性差，因此口服后血清和尿中的浓度低。因此，需要某种形式的头孢泊肟酯，该形式的头孢泊肟酯具有较好的固有溶解度，并在口服后在胃肠道中能被较好地吸收。

                            发明内容

本发明的第一个方面提供了一种有效地制备无定形的头孢泊肟酯的方法，该无定形的头孢泊肟酯与采用常规的溶剂沉淀法制得的头孢泊肟酯相比具有较好的固有溶解度。

本发明的第二个方面提供了制备无定形的头孢泊肟酯的方法，该方法包括在合适的溶剂中溶解由常规的溶剂沉淀作用制得的头孢泊肟酯，接着采用喷雾干燥从溶液中回收无定形的头孢泊肟酯，其中，该无定形头孢泊肟酯比采用常规的溶剂沉淀法制得的头孢泊肟酯具有较好的固有溶解速率。

“合适的溶剂”选自酮、醇、酯、氯化溶剂、醚、乙腈和它们的混合物。较佳的是，该溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷(1，4-dioxan)和它们的混合物。

根据本发明，使用喷雾干燥技术从溶液中回收无定形的头孢泊肟酯。所使用的袖珍型喷雾干燥器(Buchi 190型，Switzerland)以平行流的方式按喷嘴喷雾的原则操作，即喷射的产物与干燥用气体的流向相同。干燥用气体可以是空气或惰性气体，如氮气、氩气和二氧化碳。本发明优选氮气。

                          附图说明

图1给出了按照本发明方法制备的无定形头孢泊肟酯的红外光谱。

图2给出了证明按照本发明方法制备的头孢泊肟酯的无定形性质的X射线粉末衍射图。

                          发明的目的

本发明的第一个目的是制备含有无定形的头孢泊肟酯的药学组合物，该无定形头孢泊肟酯与仅采用化学方法制得的头孢泊肟酯比具有更好的固有溶解速率。

本发明的第二个目的是发展一种制备无定形头孢泊肟酯的方法，该方法包括在合适的溶剂中溶解由常规的溶剂沉淀法制得的头孢泊肟酯，接着采用喷雾干燥技术从所述溶液中回收无定形的头孢泊肟酯，其中，该无定形头孢泊肟酯比单独采用常规的溶剂沉淀方法制得的头孢泊肟酯具有较好的固有溶解速率。

                        发明的详细描述

通过下面的实施例阐述本发明，这些实施例并不是对权利要求中的有效范围作限制。

                           实施例1