[发明专利]结晶性1－甲基碳青霉烯化合物

说明书

[技术领域]

本发明涉及具有优良抗菌活性以及保存稳定性的1-甲基碳青霉烯化合物或其药学上可接受的盐的结晶、含该结晶作为有效成分的用于预防或治疗细菌感染疾病的组合物、该结晶在制造预防或治疗细菌感染疾病的药物中的应用、将药学上有效量的该结晶对温血动物进行给药的细菌感染疾病的预防方法或治疗方法、以及该结晶的制造方法。

[先有技术]

在特开平10-204086号和特开平11-071277号公报中，公开了式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物。该化合物(I)不仅对革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌也显示出优良的抗菌活性，可望作为抗菌药。但是，由于特开平11-071277号的实施例所记载的化合物是冷冻干燥粉末，保存稳定性不足、使用不方便等，作为药物特别是抗菌药使用时存在很多问题。

本发明者们为了解决这些问题，进行了各种研究，结果成功获得了含有化合物(I)的结晶，特别是1/2碳酸盐·1/2乙醇合物(I-①)的结晶、1/2乙醇合物(I-②)的结晶、化合物(I)的结晶以及1/4乙醇·3/2水合物(I-③)的结晶。这些结晶与特开平11-071277号的实施例所记载的化合物(I)的冷冻干燥粉末相比，发现其保存稳定性得到了显著改善，是作为药物特别是抗菌药使用的极有用的结晶，从而完成了本发明。

[发明的公开]

本发明涉及

(1)式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物或其药学上可接受的盐的结晶；(2)式(I-①)所示1-甲基碳青霉烯化合物的结晶；(3)式(I-②)所示1-甲基碳青霉烯化合物的结晶；(4)式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的结晶；(5)(I-③)

所示1-甲基碳青霉烯化合物的结晶；

(6)用于预防或治疗细菌感染疾病的药物组合物，该药物组合物含有(1)-(5)中任一项的1-甲基碳青霉烯化合物的结晶作为有效成分；

(7)上述(1)-(5)中任一项的1-甲基碳青霉烯化合物的结晶的应用，该应用是在制造用于预防或治疗细菌感染疾病的药物中的应用；以及

(8)细菌感染疾病的预防方法或治疗方法，所述方法是用药学上有效量的(1)-(5)中任一项的1-甲基碳青霉烯化合物的结晶对温血动物进行给药。

在上述中，

式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物是特开平10-204086号和特开平11-071277号公报中所公开的化合物，是对从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌的大范围内的细菌具有强力抗菌活性的化合物。

式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物也可以是药学上可接受的盐。本文中药学上可接受的盐是指可作为药物使用的盐。

由于化合物(I)的分子内具有碱性基团即季氨基和胍基，因而可以按照常规方法通过用酸进行处理，使其成为对应的药学上可接受的酸加成盐。这样的酸加成盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；碳酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐；或者甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐。

由于化合物(I)的分子内具有酸性基团即羧基，因而可以按照常规方法通过用碱进行处理，使其成为对应的药学上可接受的碱加成盐。这样的碱加成盐的例子有钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐；钙盐、镁盐之类的碱土金属盐；铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐之类的金属盐；或者铵盐之类的季铵盐。

化合物(I)或其药学上可接受的盐放置在大气中会吸收水分，出现带有吸附水、形成水合物的情况；还有吸收其它种类的溶剂，形成溶剂合物的情况，这样的水合物或溶剂合物也包括在所述化合物(I)或其药学上可接受的盐中。

上述盐、水合物和溶剂合物优选钠盐、盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、水合物或乙醇合物，最优选碳酸盐、水合物或乙醇合物。

式(I-①)所示化合物是式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的1/2碳酸盐·1/2乙醇合物，式(I-②)所示化合物是式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的1/2乙醇合物，式(I-③)所示化合物是式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的1/4乙醇·3/2水合物。

本发明的结晶是指内部构造由构成原子(或原子的集团)立体地有规则重复而形成的固体，区别于不具备所述有规则内部构造的非晶形固体。

即使是相同化合物的结晶，根据结晶化条件的不同，也会生成多种具有不同内部构造和物理化学性质的结晶(同质多晶)，不过本发明的结晶可以是这些同质多晶的任何形态，还可以是2种或2种以上同质多晶的混合物。