[发明专利]治疗感染性疾病和免疫系统疾病的化合物及其使用方法

说明书

技术领域

本发明一般涉及对感染性疾病的检测、治疗和预防。具体而言，本发明涉及含有分离自母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)的免疫原性表位的化合物，并涉及这些化合物在抗感染性疾病的疫苗接种或免疫治疗方面以及在某些免疫疾病和癌症治疗方面的用途，所述感染性疾病包括分枝杆菌感染，诸如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染或鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)感染。

发明背景

本发明一般涉及治疗和预防感染性疾病，以及治疗某些免疫疾病和癌症。具体而言，本发明涉及治疗和预防分枝杆菌感染(包括结核分枝杆菌或鸟分枝杆菌感染)的化合物和方法。

结核病是一种由结核分枝杆菌(M.tuberculosis)感染引起的慢性感染性疾病。结核病在发展中国家是一种主要疾病，并且在世界发达地区问题也愈发严重，每年约800万新增病例，300万人死亡。尽管结核分枝杆菌感染在相当长的一段时间内可能无症状，但该疾病最常表现为慢性肺炎，导致发热和呼吸系统症状。如果不治疗，可导致病情显著加重甚至死亡。

尽管一般延长抗生素治疗可控制结核病，但这样的治疗不足以预防该病的蔓延。受感染的个体可能无症状，但在一定时间内会接触性传染。另外，尽管对治疗方案的依从性很关键，但患者行为难以监控。某些患者没有完成疗程，这可能导致治疗无效并产生抗药性分枝杆菌。

抑制结核病扩散需要有效的疫苗接种和对疾病的正确的早期诊断。目前，活菌疫苗接种是最有效的诱导保护性免疫的方法。为此最常使用的分枝杆菌是卡介苗(BCG)，一种牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)无毒株。然而，BCG的安全性和有效性一直有争论，而在某些国家如美国，不接种一般人群。通常使用皮试诊断结核分枝杆菌感染，皮试就是皮内接触结核菌素PPD(纯化蛋白衍生物)。抗原特异性T细胞应答在注射后48-72小时在注射部位产生可检测的硬结，由此指示接触分枝杆菌抗原。然而，皮试具有敏感性和特异性的问题，并且不能区分开BCG接种个体和感染个体。

母牛分枝杆菌是一种已用于免疫治疗结核病以及麻风病的少为人知的分枝杆菌，对人是非病原体。然而，与BCG相比，关于母牛分枝杆菌有效性的信息较少，并且它还没有广泛用于接种一般人群。牛分枝杆菌BCG和母牛分枝杆菌被认为含有接触结核分枝杆菌感染的个体免疫系统识别的抗原性化合物。

若干专利和其它出版物公开了通过给予分枝杆菌(包括母牛分枝杆菌)或某些分枝杆菌成分治疗各种病症。国际专利公开号WO91/02542公开了对其中患者异常释放高水平IL-6和/或TNF或患者的IgG显示异常高比例的非半乳糖IgG的慢性炎症性疾病的治疗。在该公开专利中提及的疾病当中有牛皮癣、类风湿性关节炎、分枝杆菌疾病、节段性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肉样瘤病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化病、Guillain-Barre综合症、原发性糖尿病和某些方面的移植排斥反应。治疗药物优选包括单剂量注射给予高压灭菌的母牛分枝杆菌。

美国专利4,716,038公开了对各种类型的自身免疫病(包括关节炎)的诊断、针对性疫苗接种和通过给予分枝杆菌包括母牛分枝杆菌进行治疗。美国专利4,724,144公开了用于治疗分枝杆菌疾病尤其是结核病和麻风病并作为化疗辅助剂的免疫治疗剂，它包含得自母牛分枝杆菌的抗原性物质。国际专利公开号WO 91/01751公开了使用得自母牛分枝杆菌的抗原性物质和/或免疫调节物质作为免疫预防剂，以延迟和/或预防AIDS发生。国际专利公开号WO 94/06466公开了使用得自母牛分枝杆菌的抗原性物质和/或免疫调节物质治疗患或未患AIDS以及相关性结核病的HIV感染。