[发明专利]在11位带有烃取代基的非芳香族雌激素甾族化合物

说明书

本发明属于具有甾族骨架的雌激素化合物领域，该骨架含有非芳香族的A-环和位于3位碳原子上的游离或封闭的羟基。雌激素化合物通常可用于避孕以及治疗与雌激素缺乏有关的疾病，例如绝经主诉症状和骨质疏松。

有许多雌激素化合物是已知的。例如，美国专利3,413,287教导性地公开了含有非芳香族的A-环和位于3位碳原子上的游离或封闭的羟基的雌激素化合物。其它记载了带有3-羟基取代和4-5双键的非芳香族甾族化合物的雌激素或激素作用的文献包括WO 94/18224、US3,465,010、FR 2099385、US 3,652,606和EP 145 493。Baran等在US3,377,366中公开了带有3-酮基取代和5-10双键的非芳香族甾族化合物。该化合物被描述为尤其是具有雌激素或抗雌激素作用的物质。最近，在雌激素受体(ER)药物领域，注意力集中在了所发现的两种不同类型的雌激素受体(称为ERα和ERβ)上(Mosselman等，FEBS Letters392(1996)49-53以及EP-A0 798 378)。由于这些受体在人体组织中具有不同的分布，寻找对这两种受体类型之一具有选择性亲和性的化合物是非常重要的技术上的进步，因为可以对与雌激素缺乏有关的疾病提供更具选择性的治疗，并较少承受与雌激素有关的副作用。

本发明提供了如下通式的雌激素其中R¹是H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)酰基；R²是H、α-(C₁-C₄)烷基、α-(C₂-C₄)链烯基或α-(C₂-C₄)链炔基；R³是H或位于甾族骨架的15或16位的(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)链烯基或(C₂-C₄)链炔基；R⁴是H或选择性地被卤素取代的(C₁-C₅)烷基、(C₂-C₅)链烯基或(C₂-C₅)链炔基；优选是乙炔基；R⁵是H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)酰基；R⁶是(C₁-C₅)烷基、(C₂-C₅)链烯基、(C₂-C₅)链炔基或(C₁-C₅)亚烷基，这些基团选择性地被卤素或(C₁-C₃)烷氧基取代；优选烯丙基；优选R⁶中的卤素是氟和氯；虚线的键表示选择性的双键。当R⁶是亚烷基时，指向R⁶的虚线表示亚烷基部分中的另一个键，当R⁶是烷基或链烯基时，11位原子和R⁶之间的键是单键。

现已发现，这些在甾族骨架的11位带有取代基的非芳香族的雌二醇衍生物对ERα-受体具有选择性的亲和性。

本发明的化合物是改良的雌激素，可用于与雌激素有关的疾病，例如绝经主诉症状和骨质疏松。该化合物还可用于避孕，并且还可用于治疗或预防早老性痴呆、乳腺肿瘤、良性前列腺增生和心血管疾病。本发明的化合物特别适于治疗和预防与雌激素缺乏有关的疾病并具有较少的与雌激素有关的副作用。