[发明专利]菲洛啉－7－酮衍生物以及它们的治疗用途

说明书

本发明涉及特别作为抗肿瘤药物的多环芳香化合物的药物组合物。

1999年，结合化学物质的细胞毒素治疗(化学治疗)用于减少癌性肿瘤的大小，抑制肿瘤的发展或甚至，在仍然太少的情况下，消除癌细胞的肿块和转移的危险，最近这些化学物质与其它已经使用数十年的其他物质最近已经被引入。例如，5-氟尿嘧啶，(5-FU)，几乎40年来作为结肠癌最有效的化学物质被人认识，当肿瘤对5-FU不再敏感时，可被或者这个或者那个的特定的拓扑异构酶I(irinotecan或topotecan)抑制剂替代。一般说来，有效治疗结肠肿瘤的治疗的砷(arsenal)也具有oxaliplatin，新的5-FU的原位“给体”或者选择性的胸苷酸合成酶抑制剂的效果。这种共存不局限于结肠癌的治疗，因为此外紫杉烷衍生物(paclitaxel，docetaxel)现在广泛地用于乳腺癌，卵巢癌和肺癌的化学治疗。目前仍然迫切需要更有效和相容性更好的治疗，由此提高幸存者的比例和延长患者的寿命，因为结肠肿瘤的病例仍在增加，估计1997年仅在美国被诊断的新病例达131 000，其中54 000例患者导致死亡(S.L.Parker，T.Tong，S.Bolden et al.，CA Cancer J.Clin.，1997)。这种情况提示发明家把他们的注意力集中在其中还没有大范围研究过的，在温暖的海域的海鞘属中确定的多环芳香化合物上，以便研制新的化学药物，选择合成由化学的设计/调和产生的具有治疗水平的显著的细胞毒素活性的化合物。

海域和海洋覆盖了超过70％的地球表面，生长着海洋植物和海绵，经过逐渐的有系统的生药学研究，其中某些种类已经被证明包含具有有益的药理学性质的复杂的生物碱。例如，海绵Cryptotheca crypta和Halichondia okadai已经成为深入研究的主题，因为在他们的细胞中发现存在阿糖胞苷或halichondrin B。被囊动物也同样，因为已经从balearic岛(西班牙)生活的被囊动物Aplidium albicans中分离出了aplidine。具有四氢异喹啉结构的生物碱已经从海鞘类动物Ecteinascidiaturbinata中分离。其中，海鞘素-743已经成为定义它作为抗癌药物的治疗潜能的深入的临床前研究(E.Igbicka et al.，NCI-EORTCsymposium，1998；.130，p.34)和临床试验(A.Bowman et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.452，p.118；M.Villanova-Caleroet al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.453，p.118；M.J.X.Hillebrand et al.，NCIEORTC symposium；1998；Abst.455，p.119；E.Citkovic et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.456，p.119)的主题。新的五环吖啶衍生物也已经成为药物化学研究的主题(D.J.Hagan et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Transf.，1997；1：2739-2746)。