[发明专利]用于治疗银屑病的药物组合物

说明书

本发明涉及基于1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷及其药学可接受的盐的药物组合物。

1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷为下式的化合物，且其可能以d-异构体形式、l-异构体形式和外消旋dl-形式存在。

已知1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的外消旋dl-形式为雷佐生。这类化合物属于双-二氧代哌嗪类，该类化合物早就已知，尤其是作为抗肿瘤药。这类化合物，其用途及其制备在以下文献中有所描述，例如，GB-1 234 935、GB-1 374 979、EP-A1 491053、EP-A1 256 137、EP-A1 230 474、EP-A2 014 327和EP-A1 125 475。

双-二氧代哌嗪代表EDTA(乙二胺四乙酸)的亲脂性衍生物，已知EDTA为螯合剂。双-二氧代哌嗪发挥拓扑异构酶II抑制活性，推测该活性是这些药物的抗肿瘤活性的原因。作为双官能团烷化剂，这些药物导致在细胞周期的G2或早期分裂前期的有丝分裂停滞。雷佐生的d-对映体称为右雷佐生。右雷佐生的目前临床用途为预防转移乳腺癌患者中阿霉素诱导的心脏病。右雷佐生可以从Chiron，Inc商购，其注册商标为右丙亚胺(Cardioxane)。有关右雷佐生和其它双-二氧代哌嗪类的化学、生物学和临床方面的讨论见诸Current Medicinal Chemistry(当代药物化学)(1998)5，1-28。GB 1 234 935是关于双-二氧代哌嗪类的最早的出版物之一，其描述了通过与多磷酸一起加热而环化相应的四甲酰胺甲基衍生物而进行的它们的制备。这些药物的治疗谱包括某些形式的癌症，包括白血病，以及某些非恶性形式的增生疾病。

已描述了主要的两种用于制备右雷佐生的方法(US 3 941790)。在第一种方法中，将1，2-二氨基丙烷四乙酸和甲酰胺一起加热以产生环状产物。在第二种方法中，在多磷酸或苯酚中加热上述四酸对应的四酰胺，同样导致化合物的环化(参见前述的GB专利1 234 935)。

其它用于制备右雷佐生的方法是已知的，例如在美国专利4 764614或EP-A-0 330 381中有所描述。

在美国专利5 760 039中详细描述了稳定且光敏性较弱的含右雷佐生的冻干组合物的制备方法。

银屑病为慢性皮肤病，其特征是鳞屑(scaling)和炎症。银屑病的原因未知，但最近的研究表明它可能是自身免疫疾病。银屑病是严重而不适的症状，它不能治愈，且不是所有的治疗对各个体都有效。

银屑病可能非常痛苦，但这种痛苦不仅仅是皮肤深度的。精神上同样有痛苦。它给人带来身体界限、损形，而且它耗时的每日护理往往需要太多时间。窘迫、挫折、恐惧和抑郁是常见的。在极端的情况下，自尊的丧失导致完全从社会撤出。有各种暂时缓解方法，它们以不同程度的成功发挥作用。治疗和药物治疗经常是耗时而昂贵的，但有一点是明确的：症状可能出现或消失，但它们总是还会再出现。其是一种终身疾病。

采用有时称之为“1-2-3”法的疗法治疗银屑病。步骤1为局部治疗，步骤2为光疗，而步骤3为全身治疗。目前用于全身治疗的药物为免疫抑制剂甲氨蝶呤和环孢菌素，羟基脲和视黄醛衍生物。

甲氨蝶呤和环孢菌素具有不适和潜在危险的副作用。而且，所有这些治疗均使患者复发银屑病，且由于不同患者对各种治疗的反应不同，因此非常欢迎在治疗方法库中拥有其它方法。

1976年，D.J.Atherton(Lancet，ii，1296，1976)首次提出使用外消旋雷佐生(ICRF-159)治疗银屑病。关于雷佐生在治疗银屑病方面的用途的综述见诸British Journal ofDermatology(英国皮肤病学杂志)  (1980)102，307。这种药物具有相对好的疗效和好的耐受性，但是注意到其有不适的副作用和某些毒性。因此，推荐仅在严格控制的条件下给予这种药物。Horton和Wells(British Journal of Dermatology(英国皮肤病学杂志)(1983)109，669-673)，同样报道了用雷佐生进行的治疗的相对好的成功。但是，相当一部分患者因为相对严重的副作用而停止治疗。最常见的副作用是中性白细胞减少症，一种潜在致命性中性白细胞(白细胞的亚型)减少，其被报道出现在许多患者中，即使使用不足以控制银屑病的低剂量。其它副作用为脱发、恶心、腹泻、鼻出血、腿溃疡、嗜眠、头痛和鳞状上皮癌。