[发明专利]新型双环核苷类似物

说明书

技术领域

本发明涉及新型双环核苷类似物，它可用于制备具有优良的反义或反基因活性，且在体内稳定的非天然型寡核苷酸类似物。

另外，本发明涉及含有1或2个以上该双环核苷结构的新型寡核苷酸类似物。

进而，本发明涉及具有抗艾滋病(AIDS)活性的新型的改性双环核苷类似物。

背景技术

具有优良的反义或反基因活性，且在体内稳定的寡核苷酸有望作为有用的医药。

但是，已知天然型寡核苷酸可被血液中和细胞内存在的各种核酸酶迅速降解掉。

为了克服这些缺点，制备了种种非天然型寡核苷酸类似物，并尝试将它们作为医药而进行开发。已知这些尝试有，例如将与寡核苷酸磷酸二酯键内的磷原子结合的氧原子置换为硫原子，将该氧原子置换为甲基，将该氧原子置换为硼原子，寡核苷酸的糖部分或碱基部分进行化学改性等。

更具体地说，ISIS公司开发了硫酯(thioate)型寡核苷酸ISIS2922，并作为人细胞肥大病毒性视网膜炎的治疗药，以Vitravene^TM(商标名)在美国销售。

但是，考虑到上述非天然型寡核苷酸类似物的反义或反基因活性的强度，即与mRNA或DNA形成稳定的互补链的能力，对于各种核酸酶的稳定性，与体内各种蛋白质非特异性结合导致的副作用等，还需要一种具有优良的反义或反基因活性，在体内稳定的、且副作用的表现少的非天然型寡核苷酸类似物。

与本发明化合物有关的化学结构，即具有下述的二氧杂双环[2，2，1]庚烷结构的化合物，已在WO98/39352号中报道过，但该化合物因核糖的3’位取代基而与本发明化合物不同。并且，对于该化合物是否具有抗AIDS活性还不能够确定。

上述式中，B⁰为嘧啶或嘌呤核酸碱基或它们的类似物，X及Y相同或不同，为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基、酰基或甲硅烷基。

本发明的课题是提供新型的双环核苷类似物，它可用于制备具有优良的反义或反基因活性，且在体内稳定的非天然型寡核苷酸类似物。

其次，本发明的课题是提供含有1或2个以上该双环核苷结构的新型寡核苷酸类似物。

再者，本发明的课题是提供具有抗AIDS活性的新型寡核苷酸类似物。

本发明的发明人为了解决上述课题悉心研究的结果，发现具有2’-O、4’-C-亚甲基的新型双环核苷类似物是制备具有优良的反义或反基因活性、且在体内稳定的非天然型寡核苷酸类似物的重要中间体；其次，发现含有1或2个以上该双环核苷结构的新型寡核苷酸类似物具有优良的反义或反基因活性、且在体内稳定；再者，发现该双环核苷类似物具有优良的抗AIDS活性，进而完成了本发明。

发明的公开

本发明的新型双环核苷类似物为，1)通式(1)表示的化合物或其可药用盐。[式中，R¹相同或不同，为氢原子、羟基的核酸合成保护基、磷酸基、用核酸合成保护基保护的磷酸基或式-P(R^4a)R^4b表示的基团(式中，R^4a及R^4b相同或不同，为羟基、用核酸合成保护基保护的羟基、巯基、用核酸合成保护基保护的巯基、氨基、用核酸合成保护基保护的氨基、碳原子数1～6个的烷氧基、碳原子数1～6个的烷基硫基、碳原子数1～7个的氰基烷氧基或用碳原子数1～6个的烷基取代的氨基)；R²为叠氮基、氨基或式NH-R³表示的基团(R³相同或不同，为氨基的核酸合成保护基、磷酸基、用核酸合成保护基保护的磷酸基或式-P(R^4a)R^4b表示的基团(式中，R^4a及R^4b相同或不同，为羟基、用核酸合成保护基保护的羟基、巯基、用核酸合成保护基保护的巯基、氨基、用核酸合成保护基保护的氨基、碳原子数1～6个的烷氧基、碳原子数1～6个的烷基硫基、碳原子数1～7个的氰基烷氧基或用碳原子数1～6个的烷基取代的氨基))；B为可以具有1个以上选自下述α组的任一取代基的嘌呤-9-基或2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1-基](α组)羟基、用核酸合成保护基保护的羟基、碳原子数1～6个的烷氧基、巯基、用核酸合成保护基保护的巯基、碳原子数1～6个的烷基硫基、氨基、用核酸合成保护基保护的氨基、用碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、碳原子数1～6个的烷基、及卤素原子。