[发明专利]分离邻－和对－取代苯化合物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及从任何比例的邻-、对-取代苯化合物的双组分混合物分别制备邻-和对-取代的苯化合物的方法。

发明背景

沸点接近的异构和非异构混合物的分离通常是工业上的一个问题，本文尤其感兴趣的是异构混合物，例如取代的苯酚(如羟苯乙酮)、取代的苯胺和取代的苯甲酸的混合物的拆分方法。异构混合物的分离在化学制备工业中是重要的，通过物理方法，如蒸馏、结晶、溶剂提取等分离这类物质是困难的或经济上不可行的。现在有若干用于分离密切相关的有机化合物的已知化学方法，例如利用离解常数差异的解离萃取，反应蒸馏，用络合剂分离的反应结晶，化学络合或使用磺酸的反应沉淀等[Gaikar，V.G.和Sharma，M.M.，Sep.Purif.Methods，18(2)111(1989)]。所有这些方法利用酸性/酚化合物的反应性/酸性的差异进行有效的分离，然而，通过这些方法分离是不完全的，需要多级接触。

苯酚酰化随后Fries重排得到邻-和对-羟基苯乙酮(HAP)的混合物，产物的组成根据反应条件和催化剂由o-HAP的10％变化至95％。p-羟基苯乙酮(p-HAP)是固体白色结晶粉末，沸点148℃/3mmHg，o-羟基苯乙酮(o-HAP)是在室温下呈绿黄色的液体，沸点213℃/717mmHg。这些物质用作药物中间体，因此具有显著的工业重要性。p-HAP用于生产用作消炎、止痛和退热药的丁苯羟酸(4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺)，还用于生产用作消炎药的哌酰苯肟(1-[[4-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯氧基]乙酰基]哌啶)。o-HAP用于生产4-羟基香豆素，它是基本原料，用于生产用作抗凝剂和维生素K拮抗剂的新抗凝[3-(α-丙酮基-p-硝基苄基)-4-羟基香豆素]、用作抗凝剂的噻氯香豆素(3-[3-(4-氯苯基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-3-羟基丙基]-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮)和同样用作抗凝剂的华法林钠(3-(α-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素钠盐)。

两种异构体的分离采用减压下通过高效分馏柱/塔进行分馏，或采用水蒸汽蒸馏，因为o-异构体(被螯合)具更蒸汽挥发性。但通常该方法分离这些物质是不完全的，并且在经济上是没有吸引力的。对于水蒸汽蒸馏，所需的蒸汽量非常大，并被所溶解的酚污染。因此，人们仍需寻求通过化学方法拆分单取代的苯酚异构体的方法。发明目的

因此，本发明的基本目的是提供从任何比例的式1和2化合物的异构混合物分别制备基本上纯的式1所示1，2-取代的苯化合物和式2所示1，4-取代的苯化合物的方法，其中R₁选自-OH、-COOH、-NH₂、N(R₃)(R₄)，其中R₃和R₄是-H、(CH₂)_nCH₃；n＝0-4；R₂选自-(CO-CH₃)、-(NH₂)、-(OH)、-(NO₂)、-(X)、-(OCH₃)、-COOH、-CHO、-(OCH₂CH₃)和X是选自F、Cl、Br和I的卤素。

本发明的另一目的是提供从式1和2所述化合物的所述混合物以高收率分别制备式1和式2的所述纯化合物的方法。

另一目的提供从式1和2所述化合物的混合物分别制备式1和式2所述纯化合物的简单和低成本的方法。

发明概述

本发明提供从任何比例的式1和2所述异构化合物的双组分混合物分别制备异构的式1所示1，2取代的苯化合物和式2所示1，4取代的苯化合物的方法，其中R₁选自-OH、-COOH、-NH₂、N(R₃)(R₄)，其中R₃和R₄是-H、(CH₂)_nCH₃；n＝0-4；R₂选自-(CO-CH₃)、-(NH₂)、-(OH)、-(NO₂)、-(X)、-(OCH₃)、-COOH、-CHO、-(OCH₂CH₃)和X是选自F、Cl、Br和I的卤素。