[发明专利]苯并二氮杂衍生物、其制备和用途

说明书

本发明涉及新颖的苯并二氮杂衍生物、它们的制备和用途，作为聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)抑制剂，用于制备药物。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或者也称为聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)，是在细胞核内发现的一种调节性酶(K.Ikai等，J.Histochem.Cytochem.(组织化学与细胞化学杂志)1983，31，1261-1264)。假设PARP参与DNA断裂的修复(M.S.Satoh等，Nature(自然)1992，356，356-358)。DNA链的损伤或断裂激活PARP酶，当后者被激活时，催化ADP-核糖从NAD的转移(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.(放射生物学进展)1984，11，1-69)。在此期间，从NAD释放烟酰胺。随着能量载体ATP的消耗，烟酰胺被其他酶转化回NAD。PARP的过度活化因此将导致非生理性ATP的大量消耗，这在极端情况下引起细胞损伤和细胞死亡。

已知自由基、例如超氧化物阴离子、NO和过氧化氢可以引起细胞中的DNA损伤，从而激活PARP。在大量病理生理学状态中观察到大量自由基的生成，推测自由基的这种蓄积作用引起或者造成所观察到的细胞或器官损伤。这例如包括器官的缺血状态，例如中风、心肌梗塞(C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院报)1997，94，679-683)或肾缺血，以及例如发生在心肌梗塞溶解之后的再灌注损伤(见上：C.Thiemermann等)。PARP酶的抑制因此可能是至少部分预防或减轻这种损伤的一种手段。PARP抑制剂从而可能构成用于治疗大量疾病的新颖的治疗原理。

PARP酶影响DNA损伤的修复，从而还可能在癌症疗法中扮演角色，因为结合具有静胞活性的物质观察到对肿瘤组织具有更大的作用潜力(G.Chen等，Cancer Chemo.Pharmacol.(癌症化学治疗药理学)1988，22，303)。

肿瘤的非限制性实例是白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑瘤和乳腺与宫颈癌。

另外已经发现PARP抑制剂可以显示免疫抑制作用(D.Weltin等，Int.J.Immunopharmacol.(国际免疫药理学杂志)1995，17，265-271)。

同样已经发现，PARP参与其中免疫系统扮演重要角色的免疫学障碍或疾病，例如类风湿性关节炎和败血症性休克，PARP抑制剂可以对疾病过程显示有益效果(H.Krger等，Inflammation(炎症)1996，20，203-215；W.Ehrlich等，Rheumatol.Int.(国际风湿病学)1995，15，171-172；C.Szabo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院报)1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1998，342，67-76)。

出于本发明的目的，PARP还表示上述PARP酶的同工酶。

另外，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺在循环休克模型中显示保护作用(S.Cuzzocrea等，Br.J.Pharmacol.(英国药理学杂志)1997，121，1065-1074)。同样有实验证据表明PARP酶抑制剂作为药物可能有益于治疗糖尿病(V.Burkart等，Nature Med.(天然医药)1999，5，314-319)。

苯并二氮杂与苯并二氮杂酮和它们的衍生物代表一类已被广泛用于有机合成的化学药品。不过，这些化合物另外具有稠合咪唑并环的衍生物、也就是咪唑并苯并二氮杂酮鲜有描述。氨基二苯并二氮杂酮是在P.V.Khadikar等，J.Heterocycl.Chem.(杂环化学杂志)1998，35，675中制备的。因而，在苯并环上具有氯或硝基和在咪唑并环上具有甲基的简单衍生物是在Geneste等，Eur.J.Chem.Chim.Ther.1978，13，53中制备的。在M.J.Kukla等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)1991，34，3187中，制备了二氢咪唑并苯并二氮杂酮，它是据说具有抗HIV作用的活性物质的中间体。

根据本发明的通式I化合物以前尚未被描述过，因此是新颖的。

另外已经惊人地发现，具有稠合环的苯并二氮杂衍生物是非常有效的PARP酶抑制剂。

本发明描述新颖的通式I苯并二氮杂衍生物，它们是强大的PARP抑制剂。

本发明涉及通式I的取代的苯并二氮杂衍生物：

其中