[发明专利]用作NMDA受体拮抗剂的取代的吡咯烷－2,3,4－三酮－3－肟衍生物

说明书

本发明涉及取代的吡咯烷-2，3，4-三酮-3-肟衍生物，其制备方法，包含这些化合物的药物，以及这些化合物在制备药物中的应用。

慢性和非慢性疼痛的治疗在医疗中非常重要。在全球范围内都需要具有良好效力的疼痛治疗。最近在止痛应用领域和痛觉基础研究领域发表的大量科学文献记载了对作用于相关患者以及慢性和非慢性疼痛的靶向治疗—理解为成功且令人满意的患者疼痛治疗的迫切需求。

常规的阿片样物质例如吗啡在严重至非常严重的疼痛的治疗中具有良好作用。然而，它们的应用由于已知的副作用例如呼吸阻抑、呕吐、镇静、便秘、成瘾、依赖性和发展成耐药性而受到限制。因此，它们只有在特别安全的预防措施下例如在特定处方指令下才能在较长时间内或以较高剂量施用(Goodman，Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，Pergamon Press，New York 1990)。此外，它们对某些疼痛，特别是神经病性和偶发疼痛的效力较低。

阿片样物质通过结合在属于所谓的G蛋白偶联受体的膜受体上而行使其止痛作用。此外，还有据认为涉及疼痛形成和疼痛传导系统的其它受体和离子通道例如N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)离子通道，其中有相当一部分神经突触交流经由它们进行，并且在神经元细胞及其环境之间进行的钙离子交换通过它们受到控制。

随着可用来证实NMDA拮抗剂对细胞内钙平衡的作用的膜片箝术的开发成功，人们已获得了关于离子通道选择性物质在生理上重要性的知识。

本发明的目的是提供适于治疗疼痛或抗焦虑的新化合物。此外，这些化合物应当具有尽可能少的阿片样止痛剂的副作用，例如恶心、呕吐、依赖性、呼吸阻抑或便秘。本发明其它目的是提供用于治疗下述疾病的新的活性化合物：炎性和/或变态反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、脑缺血、脑梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中风、脑水肿、氧过少、缺氧症、AIDS痴呆、脑脊髓炎、图雷特氏综合征或产期窒息。

现在已经发现，作为NMDA拮抗剂的下述通式I的取代的吡咯烷-2，3，4-三酮3-肟衍生物能选择性地攻击甘氨酸结合位点，并适于治疗炎性和/或变态反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、脑缺血、脑梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中风、脑水肿、氧过少、缺氧症、AIDS痴呆、脑脊髓炎、图雷特氏综合征或产期窒息，此外，式I化合物还具有显著的止痛和/或抗焦虑作用。