[发明专利]用于治疗癌症和其它疾病的化学稳定化亚氯酸盐溶液

说明书

本发明涉及作为免疫调节剂和抗癌剂的稳定化的亚氯酸盐基质。这种稳定化的亚氯酸盐基质抑制剂能以与γ-干扰素类似的方式影响巨噬细胞的激活，但不影响可引起副作用的细胞因子，如α-肿瘤坏死因子的释放。稳定化的亚氯酸盐基质也上调巨噬细胞中DCC蛋白，一种其表达与肿瘤转化相关的蛋白的表达。通过激活巨噬细胞，稳定化的亚氯酸盐基质由此可用作免疫调节剂及治疗癌症。

免疫应答的一个共同特征是识别抗原(外来或被认作外来抗原的自身抗原)，和随后被免疫系统加工。典型地，抗原在细胞(通常是巨噬细胞，树状突细胞和其它抗原提呈细胞(APC))的细胞质、内质网(ER)和溶酶体内，或血清中被酶解，降解的抗原由MHCI或II类分子提呈到APC的表面。MHC分子的这种抗原表位提呈，以及随后结合到T细胞的T细胞受体(TCR)被称为抗原提呈。(罗德格斯J.R.等，临床免疫学原理和实践(Rodgers，J.R.，et al.，CLINICALIMMUNOLOGY，PRINCIPLES AND PRACTICE(RICH))：“抗原和抗原提呈”，第7章，114-131页，莫斯比，圣路易斯，MO(1996))。

用多种细胞因子或淋巴因子中的任何一种处理可以调节免疫应答。具体地，干扰素(IFNs)是一类细胞因子，它们在哺乳动物宿主对病原的抗性中起复杂和中心的作用，并发现在癌症治疗中有效。I型干扰素(IFN-α和IFN-β)由感染病毒的细胞分泌，而II型干扰素(IFN-γ)由活化条件下的T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)分泌。

其它文献中，与IFN-α和IFN-β相比，IFN-γ具有在极低浓度下抑制细胞增殖的能力(Rubin B.Y.等(1980)：美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)，77，5928)并激活细胞，包括自然杀伤细胞，杀伤T细胞，K细胞和巨噬细胞，由此具有癌症治疗作用。J.L.克雷恩等，国立癌症研究所杂志，61，871-874，1978(J.L.Craneetal.，J.Natl.Cancer Inst.)；J.E.布莱洛克等，细胞免疫学，(J.E.Blalock et al.，Cell Immunol.，)49，390-394，1980(其中报告γ干扰素的抗肿瘤活性是α和β干扰素的20到100倍)。美国专利5,268,169描述了用IFN-γ治疗卵巢癌。用纯化的重组干扰素治疗癌症和调节免疫应答已有有限的成功，这是因为重组物质生产需要高成本，并因为IFN-γ引起由炎症和休克相关的细胞因子如TNF-α刺激导致的副作用。此外，使用蛋白质类化合物如细胞因子会引起针对所使用蛋白的有害的免疫应答。

已知有可静脉给药的化学稳定化的亚氯酸盐基质的水性溶液，其它含氯溶液也已经报道有医学用途。例如，美国专利5,019,402披露了一种溶液，其中包含二氧化氯或可释放二氧化氯的亚氯酸盐混合物，一种弱酸性缓冲液和一种热激活的糖，它可用于除含有红血球以外的保存血液成分的灭菌，例如，白细胞，血小板，凝集因子和球蛋白。全血中没有产生相应的灭菌作用，这可能是因为红血球比靶标微生物更快受二氧化氯攻击，因此，此剂也不适用于肠道外给药。

DE-OS3213389，美国专利4,507,285和美国专利4,296,103描述了适用于外部或口服治疗的化学稳定化亚氯酸盐基质。除各种细菌感染以外，可能也可以此种方式进行病毒感染的外部治疗，如单纯疱疹和带状疱疹病毒，但文献中未报道以静脉给药方式用这些亚氯酸盐基质抑制抗原特异性免疫应答。

欧洲专利EP 0 200 157和美国专利4,725,437进一步描述了将化学稳定化的亚氯酸盐基质溶液用于静脉和牙周给药。已经证明此剂可有效治疗白色念珠菌Candida albicans感染。在欧洲专利EP 0 200157中，已知将这种稳定化的亚氯酸盐基质以静脉和/或局部给药方式用于由寄生虫、真菌、细菌、病毒和/或支原体引起的感染病例。这种作用可以由吞噬细胞刺激来解释，它可由感染后短时间内亚氯酸盐络合物的单次有效给药而实现。PCT公开WO 99/17787，以整体形式在此引作参考，披露用化学稳定化的亚氯酸盐溶液抑制抗原特异性免疫应答。