[发明专利]作为磷酸二酯酶VII抑制剂的咪唑衍生物

说明书

本发明涉及作为磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，式I中

R¹为H、A、苄基、茚满-5-基、1，2，3，4-四氢化萘-5-基、硫芴-2-基，或未取代或被Hal、A、A-CO-NH、苄氧基、烷氧基、COOH或COOA一-、二-、或三取代的苯基，

R²为H或A，

X为O或S，

Hal为F、Cl、Br或I，

A为1-6个C原子的烷基。

本发明进一步涉及式I化合物在制备控制下列疾病的药物中的用途：过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。

例如，M.Trkovnik等在Org.Proced.Int.(1987)，19(6)，450-5或V.L.Savel′ev等在Khim.-Farm.Zh.(1983)，17(6)，697-700中描述了苯并吡喃并咪唑。

例如，V.L.Savel′ev等在Khim.Geterotsikl.Soedin.(1980)，(4)，479-83中公开了苯并噻喃并咪唑衍生物。

本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。

已发现式I化合物及其盐具有非常有价值的且具有良好耐受性的药理学性质。

尤其是它们对“咯利普兰-敏感性”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的表现出特异性的抑制作用。

可用如M.A.Giembycz等在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中所述的方法确定式I化合物的生物活性。

通过测定化合物的IC₅₀值(抑制酶活性达50％)所需的抑制剂浓度，确定其对cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的亲合力。

用均化SK-N-SH神经母细胞瘤细胞代替T淋巴细胞进行测定，并用CI-930抑制PDE III。后者为选择性PDE III抑制剂(J.A.Bristol等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。

式I化合物可用来治疗哮喘病。

如可用与T.Olson，Acta allergologica 26，438-447(1971)类似的方法测定其抗哮喘作用。

因为cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M 681和K.Miyamoto，M 682，于Abstracts of the American Society for Bone andMineral Research 18th，Annual Meeting，1996)，所以式I化合物可用来治疗骨质疏松症。

所述化合物还对TNFα(肿瘤坏死因子)的产生表现出拮抗作用，从而适用于治疗过敏性疾病和炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植物排斥反应、恶病质和脓毒病。

式I物质的消炎作用和其对自身免疫性疾病如多发性硬化或类风湿性关节炎的治疗功效可用与N.Sommer等，Nature Medicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)类似的方法确定。

所述化合物可用于治疗恶病质。其抗恶病质作用可用恶病质TNF-依赖性模型测试(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95，2367 ff(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477 ff(1997))。

PDE VII抑制剂也可抑制肿瘤细胞的生长，并因而适用于肿瘤的治疗(对PDE IV抑制剂，参见D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75 ff(1998))。

它们还可用于治疗脓毒病和记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS，还可治疗T-细胞-依赖性疾病(L.Li等，Science，1999，283，848-851)。