[发明专利]疫苗组合物及其使用方法

说明书

本申请是1999年8月24日申请的美国临时申请60/150514的继续申请并且要求了该申请的优先权。上述确定申请的内容引入本申请作为参考。

本申请自始至终，由作者和引用确定各种参考。这些公开物全文公开内容在本申请中引作参考以更完整描述本发明所属领域背景。

发明领域

本发明涉及稳定压实的、压紧的或压片的具有密实固体形式的疫苗组合物，其含有一种或多种冷冻干燥(冻干)的抗原成分和助溶剂。该稳定密实疫苗组合物保留了其冻干成分的所有有益性质，包括效价稳定性和溶解性，同时进一步提供在稀释剂中的完全而快速的溶解作用。此外，本发明的疫苗组合物避免了先前已知的冻干制剂的缺点。也提供了使用稳定疫苗组合物形成疫苗溶液对受试者免疫接种的方法。

发明背景

众所周知溶液中的生物材料例如疫苗易受各种因素的影响，包括热、氧化剂、盐、pH、光和蛋白水解酶。

已知几种方法普遍减少这些不利的影响，更特别地提高疫苗特别是在贮存过程中的稳定性。例如，在冷藏箱中低于0℃下贮存，像-70℃这样低，是一种公知方法。即使在更低温度，例如在液氮中，很多生物材料包括活细胞能成功地贮存很多年。但是，在例如在涉及自由放牧的牲畜的接种的那些情况下，这样的方法不总是方便的。

冻干或冷冻干燥是保存用作疫苗的活细胞和病毒的另一条已知途径。在冷冻干燥期间，首先冷冻含有生物材料的溶液，然后通过升华蒸发水，通常在高真空和零度以下的温度下。先前的方法使用过冷冻干燥或者其他技术来配制疫苗，但是关于稳定的最终剂量形式的制备和施用仍然存在其他难题。

例如，美国专利4251509(Hanson和Abegunde)公开了一种要对干燥地区自由放牧的牲畜口服给药的稳定颗粒病毒疫苗。但是公开的剂量形式不是冷冻干燥的而是通过将糊状物浓缩并且挤出、干燥成片剂制备的。

要求根据特定病毒筛选的抗氧化剂促进热稳定性。这样的制剂制备可能更复杂，并且特别是不太适合当在免疫之前期望溶解疫苗的那些情况。

美国专利3458621和3608030(Tint)公开了冷冻干燥的病毒制剂制备用于肠道免疫口服给药的片剂的用途。但是，制备的片剂是口服给药的并且提供了肠溶包衣来延缓崩解。在体外试验期间，它们没有快速崩解并且发现只是在“25分钟之内”崩解并且刺激肠液。此外，扣除肠溶包衣的作用测定在受刺激肠液中的崩解时间。另外，Tint进一步强调，通过压制包衣和非压制包衣片剂之间的比较表明，除非片剂是“压制包衣的”，否则它们将损失它们的效价。Tint指出，非压制包衣片剂“不仅不能在所有的抗体阴性个体体内激发抗体应答，而且此外，产生的效价的强度显著变小”(参见第4栏，第40行)。

R.P.Scherer Corp.申请的PCT公开WO99/21579(Seager，等)公开了一种用作兽药疫苗例如抗新城疫的“快速”分散的组合物，其是冷冻干燥的并且“松软压制”的。参照美国专利4371516(UK同族专利1548022)，所述剂量形式公开是“开放基质网状物”，例如“固体泡沫”，与压制形式或硬压片相反。此外，该疫苗方向是口服并且定向滞留在粘膜组织。佐剂提供在其上吸收的足够的滞留时间。公开的疫苗配方没有提供用于后免疫的液体剂量制剂，也没有提供容易形成稳定的可计量的作为液体剂量给药的疫苗溶液的方式，也没有提供稳定的压制的或硬压片冻干物来有利于其后施药。

美国专利5587180(Allen，Jr.等)描述了制备用于快速溶解片剂的颗粒载体基质的方法。该方法教导不用冷冻干燥而使用标准喷雾干燥技术。所述颗粒载体基质适合置于口腔中时的给药。此外，没有稳定疫苗配方提供为液体剂量形式的疫苗溶液。

美国专利5336666(Neway等)公开了可以形成要以液体形式重新配制的片剂的冷冻干燥液体疫苗。但是，所述疫苗局限于特定细菌的极性糖肽并且不能提供完全或快速溶解。

尽管根据本领域技术人员公知的冻干方法能够进行生物材料的冷冻干燥来提供合适的疫苗制剂，但是在冻干最后活病毒的效价(titer)一般和其冻干之前溶液中的不一样。一般情况下，在冻干之前不可能进行滴定(titration)，因为溶液在其被冻干之前不稳定。另外，在冻干期间效价将不可预知地变化。结果，只有通过冷冻干燥之后的滴定才证实以经验为基础的对初始效价的估计。作为所有上述的结果，几乎不可能实现确定的精确的目标效价。如果用小瓶中已经含有的冻干物进行冻干，对一批材料的再操作一般是不可能的，并且在某些情况下，如果其没有达到具体标准则全部这一批材料必须丢弃。