[发明专利]具有NK2拮抗剂作用的碱性单环化合物,其制备方法,和含有它们的制剂

说明书

发明领域

本发明涉及具有下面通式的新的化合物：

其中：X可以是CH₂，O，S，或SO；

Y是CH₂-CO-NH或CO；

R和R₁，彼此是相同或不同的，代表H或卤代基团，包括各非对映异构体和它们的混合物，前提是：当Y是CH₂-CO-NH，X是CH₂，并且R和R₁是H时，则与Y连接的碳原子的立体化学是R型。

自由胺基的存在使该化合物特别具有碱性特征，但是本发明也包括通式(I)的化合物与有机酸和无机酸的药学可接受盐，所述酸选自：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，碳酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，丙二酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，和对甲苯磺酸。

技术背景

速激肽的NK2受体在哺乳动物的末梢神经系统中广泛表达。NK2受体的选择性刺激作用产生的各种作用中的一种是平滑肌的收缩。因此，NK2-受体拮抗剂可以被认为是在其中在发生相应的疾病的同时发生速激肽释放的任何病理症状中能控制平滑肌过渡收缩的物质。特别地，可以认为支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱和输尿管局部痉挛，肾炎和急腹痛是其中施用NK2可以有效的症状(E.M.Kudiacz等，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1993，36，17-25)。

环状化合物，特别是环六肽(A.T.McKnight等，英国药学杂志(Br.J.Pharmacol.)，1991，104，355)和双环六肽(V.Pavone等，WO93/212227)，或者环状假肽(L.Quartara等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，3630；S.L.Harbeson等，肽(Peptides)，化学与生物学.第十二届美国肽研讨会汇编(Chemistry and Biology.Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium)，1992，124)，文献中公开了它们对速激肽的NK2受体的高拮抗剂活性。

最近WO 9834949中证明具有低分子量并且只含有通过肽键或假肽键键合在一起的四个双功能残基的单环产物具有等于或高于已知化合物活性的药学活性；而且赋予它们就人NK2受体的相当的选择性，因此提议为有效的选择对象。

与最相关的化合物即WO 9834949中描述的那些化合物相比，在根据本发明的化合物中，式(II)基团要求的产物的存在

赋予式(I)的化合物令人惊奇的对NK2受体的活性。

发明的详细描述

因此本发明的目的是制备包含通过肽键键合在一起的四个残基并且对NK2受体具有拮抗作用的可获得的通式(I)的新的单环化合物。

它们的药学可接受盐，它们的制备方法和含有它们的药物组合物也构成本发明的部分。

更具体地说，对于取代基R和R₁定义的卤代基团可以选自氟，氯，溴和碘。

本发明的优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：

R和R₁，彼此是相同或不同的，选自H或F，另一个取代基如上定义。

下面构成一组特别优选的化合物：

1)环{-Suc[1-(R)-2(1，4’)-二哌啶基-1’基-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH₂-C₆H₅)-CH₂NH]-}(R＝H；R₁＝H；Y＝CH₂CONH；X＝CH₂)

2)环{-Suc[1-(R)-2(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH₂-C₆H₅)-CH₂NH]-}(R＝H；R₁＝H；Y＝CH₂CONH；X＝O)