[发明专利]制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法

说明书

本发明涉及通过将芳香族化合物环化来制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的新方法，所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链，其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连，另一个碳原子为羧酸的形式，所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基。

更具体地讲，本发明涉及2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备。

在制药领域所用的许多分子中都会遇到苯并呋喃或苯并噻吩类型的结构。具体地讲，欧洲专利EP-A-0471609描述了制备正丁基-2-硝基-5-苯并呋喃的方法，该方法包括，将2-羟基-5-硝基-苄基三苯基溴化鏻和戊酰氯在吡啶的存在下反应：2-羟基-5-硝基-苄基三苯基溴化鏻从2-羟基-5-硝基-苄基溴和三苯基膦制得。

本发明的目的是提供另一种用于液相制备的方法，该方法可以产生良好的5-硝基苯并呋喃收率。

我们发现了一种从芳香族化合物制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法，该方法也构成了本发明的主题，其中，所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链，其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连，另一个碳原子为羧酸的形式，所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基，其特征在于，该方法包括，将所述的芳香族化合物在含有羧酸酐的介质中、在选自金属或铵的碳酸盐和/或碳酸氢盐的碱的存在下环化。

本发明方法的一种优选的实施方式包括，通过将芳香族化合物在有效量以上定义的碱的存在下、在含有羧酸酐的介质中以及在有机溶剂的存在下环化来制备苯并呋喃或苯并噻吩型化合物，其中，所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链，其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连，另一个碳原子为羧酸的形式，所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基。

我们发现，使用有机溶剂例如二甲基甲酰胺可以方便环化产物的回收并减少羧酸酐的用量。

本发明方法中的原料是带有侧链和位于侧链邻位的甲酰基的芳香族化合物，优选苯化合物。    

侧链具有3个特点：

·将侧链与苯环相连的氧或硫原子；

·包括在5元环内的两个连接在一起的碳原子，所述5元环还包含苯环的两个碳原子；

·在氧或硫原子β位的羧酸或硫代羧酸基团。原料可用下式表示：

式(I)中：

·R₁表示氢原子、含有1至12个碳原子的直链或支链烷基、选择性地被含有1至4个碳原子的烷基取代的苯基、或卤代苯基；

·Z表示氧或硫原子；

·R表示氢原子或取代基；

·n是等于0、1、2或3的数，优选0；

·当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。

式(I)中，苯环可以带有取代基。

本发明并不排除在苯环上存在任何类型的取代基，条件是这些取代基不会在本发明的条件下发生反应。

可以提到的更具体的基团R的例子包括：

·硝基；

·羟基；

·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；

·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷氧基；

·含有1至10个碳原子、优选1至4个碳原子的酯基；

·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基酰胺基团；

·甲酰胺基团；

·卤原子；

·三氟甲基。

当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子、优选6个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。优选两个基团R形成苯环。

基团R₁优选是含有1至4个碳原子的烷基。

本发明不排除R₂表示其它基团例如环烷基、苯基或芳基烷基的情况，但由于基团R₂是要除去的，因此从经济的角度考虑，该基团应当尽可能的简单，例如低级烷基，即含有1至4个碳原子。R₂还可以表示氢原子，相当于存在一个羧基。

优选的用于本发明方法的底物具有式(I)的结构，其中R表示氢原子、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

式(I)中，Z优选表示氧原子。

式(I)中，R可以表示硝基，优选在甲酰基的间位。

根据本发明，将芳香族化合物、优选式(I)的化合物在选自金属或铵的碳酸盐和/或碳酸氢盐的碱的存在下环化。