[发明专利]15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法

说明书

本发明涉及新型羟基二十碳四烯酸相关性化合物，组合物和使用方法。这些化合物尤其可用于治疗干眼病(dry eye)。

发明背景

干眼病，在类属上还称为干燥性角结膜炎，是每年困扰数百万美国人的常见眼科疾病。这种情况由于生育能力终止后激素的变化在绝经后女性中特别普遍。干眼病可以不同的严重程度侵害个人。在轻度的情况下，病人会有烧灼感，干燥感，以及如经常由在眼睑和眼表面之间的小物体附着引起的持续刺激。在严重的情况下，视力可以显著被损害。其它疾病，如干燥综合症和瘢痕性类天疱疮表现出干眼病并发症。

虽然干眼病似乎可以由许多不相关的致病原因导致，但所有该并发症的表现形式都具有一共同现象，即眼前泪膜的毁坏，这导致了暴露的外表面的失水和以上列举的许多症状(Lemp，Report of the National EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，The CLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231页(1995))。

医生已经采取了几种方法来治疗干眼病。一种普通的方法是使用所谓的人工眼泪(artificial tears)整天滴注来补充和稳定眼睛泪膜。另一方法是使用提供眼泪代替物的眼插件或刺激内源性眼泪产生。

眼泪替代方法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液，含有水溶性聚合物使得溶液更粘稠和因此不大易于由眼睛流出的水溶液。还通过提供泪膜的一种或多种组分如磷脂和油尝试了眼泪的重新构成。磷脂组合物已经表明可用于治疗干眼病；例如参阅McCulley和Shine，泪膜结构和干眼病，Contactologia，第20(4)卷，第145-49页(1998)；以及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipidabnormality，Archives of Ophthalmology，第116(7)卷，第849-52页(1998)。用于治疗干眼病的磷脂组合物的实例公开在美国专利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)，5,278,151(Korb等人)，5,294,607(Glonek等人)，5,371，108(Korb等人)和5,578,586(Glonek等人)中。美国专利5,174,988(Mautone等人)公开了包括磷脂、推进剂和活性物质的磷脂给药体系。

美国专利3,991,759(Urquhart)公开了眼插件在干眼病治疗中的用途。其它半固体治疗包括使用角叉菜胶(美国专利5,403,841，Lang)，其在与天然形成的泪膜接触时胶凝。

另一方法涉及提供润滑物质代替人工眼泪。例如，美国专利4,818,537(Guo)公开了润滑性脂质体基组合物的用途，以及美国专利5,800,807(Hu等人)公开了用于治疗干眼病的含有甘油和丙二醇的组合物。

除了主要针对减轻与干眼病有关的症状的上述努力以外，还探寻了针对治疗干眼病状况的方法和组合物。例如，美国专利5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇，如缀合雌激素用于治疗绝经后妇女干眼病状况的用途；美国专利5,290,572(MacKeen)公开了细碎钙离子组合物用于刺激眼前泪膜产生的用途；和美国专利4,966,773(Gressel等人)公开了一种或多种视黄醛衍生物的微细颗粒用于眼组织正常化的用途。

虽然这些方法已经获得了一些成功，然而在干眼病治疗中的问题依然存在。使用眼泪代替物，虽然暂时有效，但一般需要在病人觉醒的时间内重复应用。通常需要病人在一天的过程中施用人工眼泪溶液10-20次。这种做法是不仅是麻烦和耗时的，而且也可能是非常昂贵的。已经报道了与屈光外科手术相关的一过性干眼病症状在一些情况下在手术后可持续6周至6个月或者更长时间。

眼插件的使用也是成问题的。除了成本以外，它们常常是难以处理和不舒适的。此外，作为在眼睛中引入的外来物体，它们可能是导致感染的污染源。在其中该插件本身不产生和输送泪膜的情况下，仍然必需按规律和频繁给予人工眼泪。