[发明专利]钠－氢交换剂1型抑制剂晶体

说明书

                          发明背景

本发明涉及钠-氢交换剂1型(NHE-1)抑制剂，特别是这种抑制剂的晶体。

心肌缺血性损伤可以发生在门诊以及在手术期间的处置中，并且能够导致发生猝死、心肌梗死或充血性心力衰竭。存在一种未满足的医学需要，以防止或使心肌缺血性损伤、特别是手术期间的心肌梗死最小化。预期这种药物能够救生并减少住院治疗，提高生活品质并降低高危病人的整个保健费用。

药理学上的心脏保护可以减少这些外科处置中(手术期间)心肌梗死和机能不良的发生和发展。除了减少患有缺血性心脏病病人的心肌损伤并提高后缺血性心肌功能之外，心脏保护还将降低需要非心脏手术的“危险”病人(例如大于65岁，不耐锻炼，冠状动脉病，糖尿病，高血压的病人)中发生的心脏死亡率和因心肌梗死和机能不良而导致死亡率。

对于在局部缺血和再充血之后观察到的心肌损伤机理不是十分明白。

许多出版物已经公开使用胍衍生物用于治疗例如心律不齐。

最近出版的专利申请，即1999年9月2日以WO 99/43663出版的PCT/IB99/00206公开了多种包括[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍的NHE-1抑制剂，其公开内容引入本文作为参考。该出版物还指出：“前面化合物的优选盐是一或二甲磺酸盐”。

1998年6月25日出版的PCT/JP97/04650申请公开了N-[(取代的五元杂芳基)]胍化合物，并指出该化合物可以用作Na⁺/H⁺交换的抑制剂，因此，可以有效地治疗多种疾病，如高血压、心律不齐、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化和糖尿病并发症等。

因此，在该技术领域中无疑需要并且持续寻求用于治疗手术期间心肌缺血的化合物，以及这种化合物的新的晶体形式。

                          发明概述

本发明涉及下面式(I)的晶体

作为选择，上述盐也称之为N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐。

本发明的另一方面涉及式(I)盐的无水晶形。

本发明的另一方面涉及具有下面表III所示X射线衍射d-间距的式(I)盐的无水晶形。

本发明的另一方面涉及具有图1所示X射线粉末衍射图案的式(I)盐的无水晶形。

本发明的另一方面涉及具有下面表II所示X射线衍射d-间距的式(I)盐的无水晶形D。

本发明的另一方面涉及具有图2所示X射线粉末衍射图案的式(I)盐的无水晶形D。

本发明的另一方面涉及具有下面表IV所示X射线衍射d-间距的式(I)盐的半水合物晶形。

本发明的另一方面涉及具有图3所示X射线粉末衍射图案的式(I)盐的半水合物晶形。

在本文中，包括下列方法、药物组合物、混合物以及药盒均涉及式(I)的晶体。同时应当理解，如果晶体在溶液中，则不存在晶形(例如与干的片剂相反)，下面的方法、药物组合物、混合物以及药盒打算包括方法或由这种晶体产生的制剂(例如施用由晶体制成的I.V.溶液)。

本发明的一方面涉及通过给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的晶体以治疗患有NHE-1介导的疾病或症状的哺乳动物(例如人)的方法。

本发明的另一方面涉及减轻因局部缺血而引起的组织损伤的方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给需要这种治疗的哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。

优选将缺血性组织单独或作为整体来考虑，其中所述缺血性组织为心脏、脑、肝脏、肾、肺、肠、骨骼肌、脾脏、胰腺、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。

特别优选的缺血性组织是心脏组织。

特别优选施用该晶体以预防手术期间心肌的缺血性损伤。

优选本发明的晶体以预防疾病的方式施用。

缺血性的损伤可以发生在器官移植至器官或者移植至病人的过程中。

优选本发明的晶体在心脏手术或非心脏手术之前、期间和/或之后不久施用。

在本发明的一方面，式(I)的晶体局部施用。

优选的剂量为约0.001～100毫克/千克/天的式(I)的晶体。特别优选的剂量为约0.01～50毫克/千克/天的式(I)的晶体。