[发明专利]作为磷酸二酯酶Ⅶ抑制剂的吡咯衍生物

说明书

本发明涉及作为磷酸二酯酶VII抑制剂的通式I的化合物

其中

R¹和R²，彼此单独地，各自表示H，A，OA，SA或Hal，

R³表示H或A，

R⁴表示A或NH₂，

R⁵表示H，NH₂，NHA或NA₂，

A表示具有1-10个碳原子的烷基，链烯基，环烷基或亚烷基环烷基，

Hal表示F，Cl，Br或I，

及它们生理上可接受的盐和/或溶剂化物。

本发明还涉及通式I的化合物用于制备抗变应性疾病，哮喘，慢性支气管炎，特异反应性皮炎，牛皮癣及其它皮肤病，炎性疾病，自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，(脑脊髓)多发性硬化，克罗恩氏病，糖尿病或溃疡性结膜炎，骨质疏松症，移植排斥反应，恶病质，肿瘤生长或肿瘤转移，脓毒症，记忆障碍，动脉粥样硬化及爱滋病的药物的用途。

通式I的吡咯衍生物已经由K.Gewald等在J.Prakt.Chem./Chem.-Ztg.(1992)，334(6)，491-496中描述过。

本发明的目的是要找到一些新的化合物，其具有有价值的性质，特别是可用于生产药物的那些化合物。

人们已经发现，通式I的化合物及它们的盐具有非常有价值的药理性质，且能被很好地耐受。特别是，它们显示出对“咯利普兰不敏感的”cAMP磷酸二酯酶(PDEVII)的特异性抑制。

通式I化合物的生物活性可用M.A.Giembycz等在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中描述的方法来测定。

该化合物对cAMP磷酸二酯酶(PDEVII)的亲和力是通过测量它们的IC₅₀值(获得50％酶活性的抑制所需的抑制剂浓度)确定的。为了进行测定，使用均化的SK-N-SH成神经细胞瘤细胞代替T-淋巴细胞，并使用C1-930进行PDEIII的抑制。这是一种选择性的PDEIII抑制剂(J.A.Bristol等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。可供选择地，用HUT-78代替SK-N-SH，并用曲喹辛代替Cl-930进行抑制(D.Ruppert等，LifeSci.31：2037，1982)。

通式I的化合物可用于治疗哮喘病。

抗-哮喘作用可使用与T.Olsson，Actaallergologica26，438-447(1971)相似的方法测定。

因为cAMP可抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M681，和K.Miyamoto，M682，Abstracts of the American Society for Boneand Mineral Research，18^thAnnualMeeting，1996)，因此通式I的化合物可用于治疗骨质疏松症。

该化合物还显示出对TNFα(肿瘤坏死因子)产生的拮抗作用，因此适于治疗变应性和炎性疾病，自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，(脑脊髓)多发性硬化，克罗恩氏病，糖尿病或溃疡性结膜炎，移植排斥反应，恶病质及脓毒症。

通式I物质的抗-炎症作用及它们用于治疗自身免疫性疾病，如(脑脊髓)多发性硬化或类风湿性关节炎的有效性可使用与N.Sommer等，Nature Medicine 1，244-248(1995)，或L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.100.126-132(1995)相似的方法测定。

该化合物可用于治疗恶病质。抗-恶病质作用可在恶病质的TNF-依赖性模型中进行试验(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff.1997))。

PDEVII抑制剂还可抑制肿瘤细胞的生长，因此适于肿瘤的治疗(D.Marko等，CellBiochem.Biophys.28，75ff.(1998)，与PDEIV抑制剂比较)。

它们还可用于治疗脓毒症和记忆障碍，动脉粥样硬化，特异反应性皮炎及爱滋病，并可用于治疗T-细胞依赖性疾病(L.Li等，Science，1999，283，848-851)。

通式I的化合物可被用作人类PDEVII抑制的药物活性成分和兽药。