[发明专利]2－氨基－3,4－二氢喹啉类在生产用于治疗或预防因局部缺血情况导致的疾病的药物中的用途

说明书

本发明涉及通式(I)的2-氨基-3，4-二氢喹唑啉类及其药物上可接受的盐在生产用于治疗和预防局部缺血性疾病的药物中的用途。

在通式I中：

R1和R2是氢、F、Cl、Br、I、直链或支链C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，

R3是氢、直链或支链C₁-C₄-烷基或苯基，所述的苯核不被取代或带有一至三个选自F、Cl、CH₃和CH₃O的取代基。

优选的是通式I化合物及其盐的用途，其中：

R1和R2是氢、氟、氯、直链或支链C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基；

R3是氢或甲基。

如果R1、R2和R3三个取代基之一含有一个不对称中心，那么本发明包括S和R构型的化合物。这些化合物可以作为旋光异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物的形式存在。

从下列文献得知通式I的化合物：

EP530994，其中将它们描述为适应征AIDS中HIV逆录酶的抑制剂；

美国专利号US3,560,050，其中描述了它们的止痛、利尿和抗炎作用；和

Kosasayama等，《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)27，880(1979)和Ishikawa等，文献同上，28，1357(1980)，其中能够显示2-氨基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉对血小板聚集的抑制作用。

目前已经令人惊奇地发现这些已知化合物的显著特征在于对Na⁺/H⁺交换的抑制作用。因此，作为其药理特性的结果，它们非常适合于生产具有用于预防梗塞和治疗梗塞以及治疗心绞痛的心脏保护成分的抗心律失常药，其中也可以以预防方式抑制或显著减少局部缺血诱发的损害形成中、特别是引起局部缺血诱发的心律失常过程中的病理生理学过程。由于本发明所用的通式I的化合物对病理性缺氧和局部缺血情况的保护作用，作为对细胞Na⁺/H⁺交换机制产生抑制作用的结果，它们可以用作治疗因局部缺血导致的所有急性或慢性损害或由此以原发或继发方式诱发的疾病的药物。这一结果与其作为用于例如器官移植形式的手术干预的药物相关，其中可以将本发明所用的化合物用于在将器官取出供体前后对其进行保护，例如在用生理浴液处理或储存过程中和在转移至受体过程中保护取出的器官。本发明所用的化合物在例如对心脏和外周血管实施血管成形的手术干预时也是具有保护作用的有价值的药物。根据所述化合物对局部缺血诱发的损害的保护作用，它们还适合作为治疗神经系统局部缺血、特别是中枢神经系统局部缺血的药物，其中它们适合于例如治疗中风或脑水肿。此外，通式I的化合物还适合于治疗各种形式的休克，例如过敏性休克、心源性休克、血容量减少性休克和细菌性休克。

此外，本发明所用的通式I化合物的显著特征在于对细胞增殖、例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖的强抑制作用。本发明所用的通式I的化合物由此适合用作细胞增殖是原发或继发原因的疾病的有价值的治疗药物，并且由此可以用作抗动脉粥样硬化药、针对下列疾病的活性剂：糖尿病晚期并发症；癌性疾病；纤维化疾病，诸如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化；器官肥大和增生、特别是前列腺增生和前列腺肥大。

本发明所用的化合物是细胞钠/质子反向转运剂(Na⁺/H⁺交换剂)的有效抑制剂，其中所述的细胞钠/质子反向转运剂(Na⁺/H⁺交换剂)可以在许多疾病(主要是高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中增多、甚至在诸如例如红细胞、血小板或白细胞这样易于测定的那些细胞中也增多。本发明所用的化合物由此适合作为既突出又简单的有专长的工具，例如将它们用作确定和区分某些形式的高血压、还有动脉粥样硬化、糖尿病、增殖性疾病等的诊断剂。此外，本发明所用的通式I的化合物适用于预防高血压、例如原发性高血压发生的预防疗法。