[发明专利]多晶型形式的盐酸舍曲林

说明书

技术领域

本发明涉及(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸化物即盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride)的结晶多晶型物(crystalline polymorphic forms)的和无定形形式的(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸化物即盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride)，它们的制备方法以及盐酸舍曲林的已知多晶型物的制备方法。

盐酸舍曲林可用作抗抑郁剂和厌食剂，还可用于治疗化学药物依赖性、与焦虑有关的病症以及早泄，并在US-A-4,536,518(Pfizer公司)中做了描述。

盐酸舍曲林可以不同的晶形、多晶型物存在，它们在稳定性、物理性质、光谱数据和制备方法上均有所不同。

舍曲林具有下列化学结构式：

US-A-4,536,518(Pfizer公司)公开了盐酸舍曲林的合成。该胺被溶解在二乙醚与乙酸乙酯的混合物中，然后与氯化氢气体进行反应。该参考文献提到，本发明化合物可以不同多晶型形式，即，不同晶形存在。该参考文献并未提及盐酸舍曲林的各种具体多晶型物。

US-A-5,248,699(Pfizer公司)公开了5种盐酸舍曲林的多晶型物(I、II、III、IV和V)及其制备方法。该文献还披露：“US-A-4,536,518中描述并例举的合成程序可生产这里指定为形式II的盐酸舍曲林多晶型”。

US-A-5,734,083(Torcan化学公司)公开盐酸舍曲林的另一种多晶型物(＝T1)，连同其制备方法。

虽然US-A-5,248,699(Pfizer公司)披露，多晶型物I表现出在盐酸舍曲林诸结晶形式当中稳定性最大，但此种形式的溶解度却不足以使其成功地付诸应用。例如，药物吸收(速)率依赖溶解(速)率。溶解率和吸收率的提高或降低与所存在的多晶型物有关。最稳定的多晶型物将具有最低溶解度并且在许多情况下最慢的溶解率。其他稳定性较小的多晶型物通常具有较高溶解率。[Stephen R.Byrn，《药物固态化学》，学术出版社，纽约，1982]。

发现一种晶形的盐酸舍曲林，下文中将称之为多晶型物CSC2，兼具有高溶解度与优良热稳定性。

再者，本发明还涉及不同晶形的盐酸舍曲林醇溶剂合物、不同晶形的盐酸舍曲林水合物，即以下称作多晶型物CSC1，制备无定形形式的盐酸舍曲林的方法以及制备多晶型物I、II、V和T1的不同方法。

总规定：

盐酸舍曲林醇溶剂合物

由化合物盐酸舍曲林与通式为R-OH的醇组合而生成的物质，其中R是有机基团。

此类物质具有通式(C₁₇H₁₇Cl₂N·HCl)(ROH)_X，其中X为0.5～2。

盐酸舍曲林水合物

由化合物盐酸舍曲林与水组合而生成的物质。

此类物质具有通式(C₁₇H₁₇Cl₂N·HCl)(H₂O)_X，其中X为0～4(其中X＝0代表脱溶剂水合物)。

结晶多晶型物CSC2显示特征X-射线粉末衍射图形，其特征峰以衍射角2θ度数表示：12.2、15.7、17.2、18.3、22.8、23.0、24.4和30.7，如图19所示。这里以及下文中，该谱是由采用铜辐射的衍射仪测定的。

有关X-射线粉末衍射图形理论的讨论可见诸于《X-射线衍射规程》(“X-ray diffraction procedures”)，H.P.Klug和L.E.Alexander，J.Wiley，纽约(1974)。

结晶多晶型物CSC2在加热时在约大于120℃时转变为形式V，然后在约大于160℃的温度发生第二次转变，变为形式III(在DSC设备中进行实验，加热速率20℃/min)。

结晶多晶型物CSC2还由拉曼吸收光谱来表征，具有下列特征吸收带，以波数(cm^-1)表示：