[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂的给药方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种使用按照避免副作用而同时增加系统性接触(例如曲线下的面积)的方式抑制磷酸二酯酶4(PDE4)同工酶的药物治疗患者的改进方法。该方法包括降低所述药物在血浆中的升高比率和/或延缓所述药物吸收开始。其结果是在给定的药物剂量下，使用该血浆浓度下的来自即刻释放制剂的药物可能发生的副作用的发生频率或严重性可以得到消除或基本上减少；或所述的药物剂量可以基本上得到增加，同时可避免有时发生的与之相关的一种或多种不良副作用(即使不能全部避免)。

发明背景

环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)代表可将遍在胞内第二信使腺苷3＇，5＇-一磷酸(cAMP)和鸟苷3＇，5＇-一磷酸(cGMP)水解成其相应的无活性性的5＇-一磷酸代谢物的一族酶。认为存在至少10种不同类型的PDE同工酶，它们每种均具有独特的物理和动力学特性且每种均代表不同基因族的产物。使用阿拉伯数字1-10来区分它们。

本发明中靶向的酶是所有不同形式的PDE4同工酶及其在所有细胞中分布的完整结构域的形式。它是一种对cGMP几乎没有活性(K_m＞100μM)的低K_m(cAMP K_m＝1-5μM)的cAMP-选择性酶。

目前用于治疗炎症的且作为类似于茶碱和己酮可可豆碱(pentoxyfyllin)这样的支气管扩张药的PDE抑制剂以普通方式抑制所有组织中的PDE同工酶。这些化合物具有副作用，这显然是因为它们不能选择性地抑制所有组织中的所有PDE同工酶类所导致的。使用这类化合物可以有效地治疗靶向的疾病状态，但可能出现不需要的副作用，如果可以将这些副作用避免或降低到最低限度，那么就可以提高用于治疗某些疾病状态的这种方法的总体治疗作用。

用于改善PDE抑制剂的副作用分布的新方法在于设计一代仅抑制单一PDE同工酶，即在有意义的细胞组织中起主要作用的PDE同工酶的化合物。在免疫和炎症细胞中主要的cAMP PDE同工酶是PDE4。它也是气道平滑肌中cAMP含量的主要调节物。因此，对PDE4选择性抑制可提高免疫细胞和炎症细胞以及气道平滑肌中cAMP的含量。这一结果产生抗炎作用和支气管扩张作用。这些治疗作用之一或两者用于治疗各种疾病，包括但不限于哮喘和COPD。PDE4抑制剂、特别是PDE4-特异性抑制剂也用于治疗炎症区域中的其它疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、肠炎疾病、类风湿性关节炎)、影响与肿瘤坏死因子和认知障碍相关的疾病(例如多梗塞性痴呆、认知功能异常或中风)。

尽管在理论上同工酶-选择性PDE抑制剂应提供超过非选择性抑制剂的改善，但是迄今为止测试的选择性抑制剂有由于在不合适的或非靶向的组织中抑制有意义的同工酶的扩展或因为它们可能具有与其它PDE同工酶的交叉反应性而产生的副作用。例如，使用作为抗抑郁药开发的选择性PDE4抑制剂咯利普兰进行的临床研究表明它具有治疗精神病的活性并产生例如胃灼热、恶心和呕吐这样的胃肠作用。另一种针对治疗多梗塞性痴呆的PDE4抑制剂旦布茶碱(denbufylline)的副作用适应征也可以包括胃灼热、恶心和呕吐。认为这些副作用作为抑制中枢神经系统和胃肠系统特定区域中的PDE4的结果而发生。

尽管迄今为止尚不能在全部可能的剂量水平上鉴定完全不具有副作用的化合物，但是已经鉴定了至少一种看起来比现有的PDE4抑制剂更好接受的化合物，即顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸。Ariflo^是该化合物注册的商标。而尽管看起来Ariflo^具有改善的治疗率且可以以一定剂量将其通过口服给药而对COPD获得有效的治疗作用，但是已经发现当血浆浓度随使用即刻释放的口服片剂的剂量水平增加而增加时，诸如因CNS活性导致的那些不需要的副作用开始出现。