[发明专利]氧化氮用于气道狭窄治疗的用途

说明书

发明领域

本发明属于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄的药物领域。特别地，本发明可方便用于增强氧化氮治疗的效果或在非响应者身上产生氧化氮的效果。

发明背景

氧化氮松弛气道平滑肌(Belvisi MG，Stretton CD，Barnes PJ.氧化氮是人体气道支气管扩张神经的内源性神经递质，Eur.J.Pharmacol.1992；210：221-222)，并且外源性氧化氮的吸入减弱了实验室动物和人体支气管狭窄对各种试剂的响应(Depuy PM，Shore SA，DrazenJM，Frostell C，Hill WA，Zapol WM.，吸入的氧化氮在豚鼠中的支气管扩张作用，J.Clin.Invest.1992；90：421-428；Hogman M，FrostellC，Arnberg H，Hedenstierna G.氧化氮的吸入调节乙酰甲基胆碱-诱导的兔子支气管狭窄，Eur.Respir.J.1993；6：177-180；Hgman M，Frostell CG，Hedenstrm H，Hedenstierna G.，氧化氮的吸入调节成人支气管紧张性，Am.Rev.Respir.Dis.1993；148：1474-1476)。已经尝试通过氧化氮吸入以松弛哮喘的狭窄气道。EP 560 928，US5,485,827和5,873,359公开了使用氧化氮治疗支气管狭窄和肺血管收缩。然而已经发现，治疗效果显示很大的个体间和个体内变化性，并且一些哮喘患者是非响应者，使用氧化氮根本没有改进(Hogman M，Frostell CG，Hedenstrom H，HedenstiernaG.，Am.Rev.Respir.Dis.1993；148：1474-1478)。

患有哮喘的患者具有不同程度的气道壁水肿(Jeffery，P.K.(1998).哮喘中的气道病理学，In Asthma.基本机理和临床处理，Barnes，P.J.Rodger，I.W.和Thompson，N.C.编著，47-64页.San Diego，CA.美国：科学出版社)。其提出水肿可能是对于哮喘患者中氧化氮效果不同的解释。在对兔子的研究中，通过喷雾高渗生理盐水而增加表面液体的容积渗克分子浓度，从而消除了氧化氮对乙酰甲基胆碱-诱导的支气管狭窄的作用(Hgman M，Hjoberg J，Hedenstierna G.，增加的气道容积渗克分子浓度抑制氧化氮在兔子中的作用，Eur.Respir.J.1998；12：1313-1317)。同样，在豚鼠气管中，通过加入NaCl以升高灌注进入气管腔的缓冲剂的容积渗克分子浓度从而减弱氧化氮供体的体外效果(Hjoberg J，Hgman M，Hedenstierna G.容积渗克分子浓度过高降低了氧化氮供体在豚鼠气管中的松弛效力，Br.J.Pharmacol.1999；127：391-396)。

因此，本发明要解决的主要问题是确定为什么当气道表面暴露于过高容积渗克分子浓度下时，氧化氮对气道的扩张效果通常会降低。根据本发明的发现，已经找到了对该问题的解决方案，即，具有抵消氧化氮所述降低效果能力的化合物组。

因此，本发明的一个目的是提供用于松弛气道的合适化合物。

更具体地，该化合物的目的是达到气道的松弛。

本发明的另一个目的是提供合适的化合物，用于抵消单独使用氧化氮时的降低的松弛效果，优选用于对单独使用氧化氮的非响应者。

本发明的进一步目的是达到纯的可吸入药物的使用。

在阅读了以下的描述之后，本发明的其它目的对于本领域技术人员是显然的。

发明概述

通过在所附权利要求中限定的用途、方法和药物制剂可以完成本发明的上述目的以及其它目的，这些目的可由本领域技术人员在已经研究了以下的描述之后进行汇总。

更具体地，根据本发明的第一个方面，提供了与超氧化物阴离子清除剂结合的并以气态氧化氮或氧化氮供体形式存在的可吸入氧化氮(NO)用于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物制造的用途，所述结合以治疗有效量进行以达到该气道狭窄的松弛。

因此，根据本发明，令人惊奇地发现，在经受腔内容积渗克分子浓度过高的气管中发现的外源氧化氮的降低的松弛效果至少部分是由于超氧化物阴离子引起的。