[发明专利]用于治疗干眼的脂毒素A4及其衍生物

说明书

本发明涉及用于眼用组合物中的脂毒素A₄(Lipoxin A₄)和有关化合物及其应用的方法。该化合物特别适用于治疗干眼。

发明背景

干眼，也被普遍称作干性角膜结膜炎，是一种每年感染数百万美国人的常见眼科疾病。该病症在绝经后妇女中特别普遍，归因于生育力停止后激素的变化。干眼可以以不同程度的严重性折磨个体。在轻度情况中，患者可能是忍受灼烧、干燥感和持续的刺激，例如由存在于眼睑与眼睛表面之间的小物体引起。在严重的情况中，视觉受到严重损害。其他疾病，例如斯耶格伦病和瘢痕性类天疱疮也可以表现出干眼并发症。

干眼由许多不同来源的病症组成，其影响泪膜和眼表面。干眼是一种由于眼泪缺乏或过度眼泪蒸发造成的前角膜泪膜的疾病，其能够损害睑间眼表面并且与眼睛不适症状有关。包括灼烧、蛰刺和畏光在内的症状与睑间表面损伤和眼泪不稳定性容积渗克分子浓度过多的临床征有关。干眼是多种致病因素引起的后果并且以不同程度的严重性折磨个体。然而，干眼患者中常见的共同特性是眼泪膜的损坏导致暴露的眼表面的脱水和损伤。

干眼发生在患有斯耶格伦综合征的患者中，这是一种自身免疫性疾病，其破坏泪腺并且减少眼泪的产生。约75％的65岁以上人群患有干眼病，随着正常的衰老过程眼泪的产生逐渐减少。在妊娠、哺乳、口服避孕、月经和绝经期间出现的激素变化可以引起干眼。当眼表面变化时也可能出现干眼，眼表面变化发生于类风湿性关节炎、糖尿病、甲状腺异常、哮喘、白内障、青光眼和狼疮中。通过减少眼泪生产导致干眼的药物包括抗抑郁药、减充血剂、抗组胺药、抗高血压药、口服避孕药、利尿剂和抗溃疡药。暴露于烟雾、荧光、空气污染、风、加热器和空调中可以导致干眼。在使用计算机过程中不眨眼可能会引起干眼的征兆和症状。该病症可以由在干燥气候中生活或在干燥条件如航空旅行下暴露造成。干眼可能由与众不同的面部解剖学造成(其影响眨眼)或角膜的不规则造成(其导致不均匀眼泪分布)。眼泪脂质生产的减少发生在睑板腺的感染或炎症中，导致眼泪蒸发过度。降低的角膜敏感性还可以引起反射性流泪功能不全和眨眼减少。这可以是眼睛创伤的后果，例如神经损伤，归因于LASIK手术过程中皮瓣形成或该过程招致的角膜光挥发，或在严重角膜炎或过度配戴隐形眼睛中。

虽然似乎干眼可以由许多无关的致病因素引起，但该并发症的所有表现分享一个共同效应，也就是前眼(pre-ocular)泪膜的裂开，其导致眼睛的暴露外表面的脱水和许多上述症状(Lemp，Report of theNational Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trialsin Dry Eyes，The CLAO Journal，21卷，4期，221-231页(1995))。

开业医生采取多种方法来治疗干眼。一种常规方法是利用所谓的人工眼泪全天滴注来补充和稳定化眼泪膜。其他方法包括使用眼睛内插物来提供眼泪代用品或刺激内源眼泪产生。

眼泪替代法的实例包括缓冲的等渗盐水溶液的使用，含水溶性聚合物的水溶液的使用，所述的水溶性聚合物可以使该溶液更加粘并由此不容易从眼睛中流出。眼泪重构还尝试提供一种或多种泪膜组分，例如磷脂或油。已证实磷脂组合物可有效治疗干眼；参见，例如，McCulley和Shine，泪膜结构和干眼，Contactologia，卷20(4)，145-49页(1998)；和Shine和McCulley，干性角膜结膜炎与睑板腺分泌极性脂质异常有关，Archives of Ophthalmology，卷116(7)，849-52页(1998)。用于治疗干眼的磷脂组合物的实例公开在美国专利号4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)。U.S.专利No.5,174,988(Mautone等)公开的磷脂给药体系涉及磷脂、抛射剂和活性物质。