[发明专利]作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1H－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物

说明书

本发明是关于5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，其制备方法，及含有它们的药物组合物。

非类固醇抗发炎药物(NSAIDs)是由抑制调节花生四烯酸转化为前列腺素的前列腺素H合成酶(PGHS)而产生大部份作用。此过程的第一步骤为花生四烯酸氧化环化为PGE₂，然后其在第二个不同结合位置由过氧化物还原成PGH₂。PGHS一般称为环加氧酶或COX，以二种异构形式存在，各具有不同生理角色(Hla，T et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1992，89，7384；Holtzman，H.J.et al，J.Biol.Chem.1992，267，21438；Herschman，H.R.，Cancer Metastasis Rev.1994，13，241)。一种异构形式COX-1在各种组织中组成性产生，显示在维持正常生理功能包括肾血流及胃细胞保护中比较重要。第二种异构形式COX-2是由各种发炎刺激引发，显示主要负责前列腺素的高水平产生，造成发炎(Masferrer，J.L.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91，3228；Vane，J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91，2046)。

WO95/15318，WO95/15316，US5434178，US5466823，US5504215，US5508426及US55 10496述及1，5-二芳基-吡唑在活体外及活体内具有活性。

一些1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(a)，具有温和COX-2抑制活性及抗发炎效力，但并不优于已知的抗发炎剂，其被述于Monatshefte fur Chemie 119，349-353(1998)。

3-氰基-1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(b)，报告于Chem.Pharm.Bull.45(6)，987-995(1997)，为环加氧酶-1及环加氧酶-2的微弱的非选择性抑制剂。

已发现一些5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物令人惊奇地为环加氧酶-2的特别具选择性的强抑制剂。

本发明的一目的为提供5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，具有有效的选择性COX-2抑制活性。

本发明的5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物是以下通式(I)表示：其中：R¹为氢；(C₁-C₆)烷基；卤代(C₁-C₆)烷基；或任选经一或几个选自下列的取代基取代的苯基：(C₁-C₄)烷基，卤素，卤代(C₁-C₄)烷基，羟基，(C₁-C₄)烷氧基，氨基，一-或二-(C₁-C₄)烷基氨基，(C₁-C₄)烷基羰基氨基，(C₁-C₄)烷基硫羰基氨基，(C₁-C₄)烷氧基羰基氨基，(C₁-C₄)烷氧基硫羰基氨基，(C₁-C₄)烷基磺酰基，(C₁-C₄)烷基磺酰基氨基，亚甲基二氧基，硝基，及氰基；