[发明专利]肽的用途

说明书

发明领域

本发明涉及生理活性肽的用途。进一步涉及肾上腺皮质受刺激后分泌的激素调节剂等(CRH)，该调节剂含有针对G蛋白质偶联型受体(以下称为受体)蛋白质的配体或多肽。

发明背景

很多激素或神经递质等通过细胞膜上特异性受体蛋白调节着生物机体的功能。很多这类受体蛋白通过活化它们所偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(以下简称G蛋白)而介导细胞内的信号传递。另外，这些受体具有共同结构，即7个跨膜区，因此总称为G蛋白偶联型受体蛋白或7跨膜型受体蛋白(7TMR)。

其中作为G蛋白偶联型受体蛋白，为众所周知的phGR3(或称为GPR10)基因编码的人型受体蛋白[Genomics，29，335(1995)]及与此相对应的大鼠型受体蛋白UHR-1[Biochem.Biophy.Res.Commun.，209，606(1995)]。

另外，众所周知PrRP[Nature，393，272-276(1998)]作为生理活性肽发挥所述phGR3及UHR-1的配体作用。

PrRP对垂体前叶激素有特异性生乳素释放作用[Nature，393，272-276(1998)，Biochem.Biophy.Res.Commun.第259卷第321-324页(1999)]，但是在脑内PrRP的作用不清。另外下丘脑的激素即促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的内在调节激素至今还不清楚。

发明公开

本发明人经过反复钻研首先制作了2种针对于PrRP识别不同部位的特异单克隆抗体以及高敏感度的PrRP测定系(Sandwich-EIA系)(WO99-60112号)。应用这个测定系对大鼠的PrRP的组织分布调查的结果与以前报道的〔Biochemical and Biophysical Research Communication，257卷264页(1999)〕PrRP除在脑内广泛分布外，在丘脑下部等部位分布较广保持一致。本发明者经过反复钻研，除乎人们的想象，可在脑脊液中检出PrRP的浓度是血液中的5-6倍并发现对CRH释放的调解作用。

即，本发明涉及，

(1)一种促肾上腺皮质激素释放素(CRH)的分泌调节剂，其含有针对G蛋白偶联型受体蛋白的配体肽或其酰胺或其酯或其盐。

(2)上述(1)所述CRH的分泌调节剂，其中针对G蛋白偶联型受体蛋白的配体肽或其酰胺或其酯或其盐为一种多肽或其酰胺或其酯或其盐，它们具有与SEQ ID NO：44或SEQ ID NO：45所示氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列。

(3)上述(2)所述促肾上腺皮质激素释放素的分泌调节剂，其中SEQ IDNO：44所示氨基酸序列为SEQ ID NO：3、18或32所表示的氨基酸序列。

(4)上述(2)所述CRH的分泌调节剂，其中SEQ ID NO：45所示氨基酸序列为SEQ ID NO：6、21或35所表示的氨基酸序列。

(5)上述(1)所述CRH的分泌调节剂，其中针对G蛋白偶联型受体蛋白包括与SEQ ID NO：46所示氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列。

(6)上述(1)所述的CRH分泌调解剂是CRH分泌的促进剂。

(7)上述(1)所述的CRH分泌调解剂是醛甾酮过少症，低皮质醇血症，继发性或慢性肾上腺皮质功能低下，艾迪生病(Addison病)，肾上腺功能不全或肥胖症的预防或治疗药物。

(8)一种CRH的分泌调节剂，其中所含有的化合物或其盐能够改变G蛋白偶联型受体蛋白及针对该G蛋白偶联型受体蛋白的配体肽之间的结合性。

(9)为了制备含有CRH分泌调解作用的药物，使用针对G蛋白偶联型受体蛋白配体肽或酰胺或其酯或其盐，和

(10)一种CRH的分泌调节方法，其特征为，将针对G蛋白偶联型受体蛋白的配体肽或其酰胺或其酯或其盐投药于哺乳动物。

附图说明

图1表明大鼠的脑室内注入PrRP-31表示由SEQ ID NO：32所示氨基酸序列肽的酰胺物。以下同)时血液中ACTH浓度的变化。图中，-○-表示对照溶液(磷酸缓冲盐溶液)，-●-为PrRP-31(1nmol)，-△-为PrRP-31(3nmol)，-■-为PrRP-31(10nmol)。ACTH浓度用测定值±标准差表示。另外，^**表示标准的有意差为1％(n＝6-8)，^*表示标准的有意差为5％(n＝6-8)。