[发明专利]制备酮亚胺的方法

说明书

本发明涉及一种酮亚胺的制备方法，所述酮亚胺适于作为制备具有抗抑郁药性质的药物活性化合物，例如舍曲林的起始原料。

制备酮亚胺的方法描述于，例如USA-4536518或USA-4855500中。

公开在USA-4536518(第9/10栏实施例1(F))中的酮亚胺的制备方法的特征在于：冷却条件下，在非质子溶剂，例如四氢呋喃中，使酮与甲胺在四氯化钛存在下反应。该方法的缺陷在于方法中必须使用四氯化钛，其从生态学角度来说是有害的。另外，因为反应在冷却条件下进行，所以该方法是昂贵的。该方法的另一缺陷在于后处理。产品必须用额外的己烷进行沉淀。

公开在USA-4855500(第5/6栏，权利要求1)中酮亚胺的制备方法包括：冷却条件下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，使酮与无水甲胺在分子筛存在下反应。

该方法的缺陷是所使用的分子筛昂贵并不得不在另外的步骤中回收利用。该方法的另一个缺陷在于必须分离出分子筛并且用额外的己烷将产品沉淀出来。

因此需要发现一种有效的制备酮亚胺的方法，该方法不存在上述缺陷。

因此本发明涉及一种制备下式(1)化合物的方法：其中，R₁，R₂和R₃各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C₁-C₄烷氧基，其中使式(2)化合物(其中R₁，R₂和R₃如式(1)中的定义)在作为溶剂的C₁-C₂₄胺或C₁-C₁₂腈的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物，或者在磺酸催化剂和非醇溶剂的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物。卤素是例如氯、溴或碘。优选氯。C₁-C₄烷氧基是支链或直链的烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基。

优选用于本发明方法的非醇溶剂优选自：

(a)C₁-C₂₄胺，

(b)C₁-C₁₂腈，

(c)C₂-C₂₄羧酸酯，

(d)C₃-C₂₄原酸酯，

(e)C₂-C₂₄醚，

(f)C₆-C₂₄烷烃，

(g)芳族溶剂，

(h)酰胺，

(i)亚砜，

(k)卤代溶剂，和

(l)超临界二氧化碳。

特别优选的溶剂(a)选自脂肪单胺，特别是甲胺，氮杂环，脂族二-和三胺，未取代或取代的芳族单胺或芳族二胺。

另外优选的溶剂(a)是下式(3)中的化合物：其中：R₃为氢；C₁-C₅烷基；羟基-C₁-C₅烷基；C₅-C₇环烷基；未取代的或由一个或多个C₁-C₅烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C₁-C₅烷基、卤素或硝基取代的苯基-C₁-C₃烷基；R₄和R₅各自独立地为C₁-C₅烷基；羟基-C₁-C₅烷基；C₅-C₇环烷基；未取代的或由一个或多个C₁-C₅烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C₁-C₅烷基、卤素或硝基取代的苯基-C₁-C₃烷基；或R₄和R₅与氮原子一起形成3-6元的杂环基。