[发明专利]抗体作疫苗的新用途

说明书

本发明描述了可与抗肿瘤相关抗原的抗体结合的并且可在特殊配体上经免疫亲和纯化法从含抗体的个体体液回收的抗体在生产用于个体、自身预防或治疗接种的抗癌组合物的用途。免疫亲和纯化法所用的配体是可抗一种或多种肿瘤相关抗原的抗体或其衍生物。而且，本发明涉及含有由免疫亲和纯化法获得的抗体或该抗体体外脉冲的树突状细胞的药物组合物。

人的获得性免疫系统由两大部分组成即体液免疫和细胞免疫。获得性免疫应答基于B和T淋巴细胞的克隆选择，并且原则上可识别任何抗原和形成免疫记忆。在接种时，可以充分利用获得性免疫系统的这些特点。

每个B细胞都能够产生具有一定结合特异性的抗体。这种抗体也作为特殊受体存在于可生产抗体的B细胞膜上。针对被识别为外来抗原的体液免疫应答是基于可产生能够结合各个抗原表位的抗体的B细胞的选择性激活。在B细胞的分化过程中，DNA重排对抗体的多样性起决定性作用。

在人血清中存在大量各种各样特异性、同种型和亚类的抗体。血清中所有免疫球蛋白的总浓度为15到20mg/ml；即大约100g具有各种各样特异性的免疫球蛋白一直循环在血液中。显示出所有不同特异性抗体的精确含量是不可能的。所有组成成分理论上可能是10¹¹左右。一般地，某些抗体可以结合相类似的不同抗原，尽管这些抗原具有不同的亲和性和抗体亲抗原性。

在这些不同特异性的分布和重要性方面，免疫系统必须通过内源性调节机制保持内环境的稳定。主要的机理是25年前由Niels Jerne假设的“独特型网络”(Jerne，Ann.Immunol.(《免疫学年报》)125C(1974)，373-389)：存在抗独特型抗体，它可针对各种决定抗体结合特异性的抗体的独特型，因此能够在抗原识别有意义的范围内与第一种抗体的独特型结合。Jerne提出淋巴细胞上独特型特异的受体间的相互作用决定了免疫系统的调节。因为在免疫应答过程中已经显示出也形成了针对主要由免疫应答所诱发的抗体的抗独特型抗体，所以确实明显发生了这些相互作用。由于存在抗每个抗体的抗独特型抗体，所以在抗体的独特型方面，淋巴细胞基本上不耐受。

在免疫学意义中，一些抗独特型抗体可以表示抗原的“内部图像”。所以这类抗体可作为标称抗原替代物用来免疫接种，因为免疫接种所诱发的抗体可以与标称抗原部分结合。在很长一段时间内，都在使用这种方法，尤其是在癌症免疫疗法中。10多年来，有许多有关接种单克隆抗独特型抗体来诱发针对肿瘤相关抗原的免疫应答的临床前和临床计划(摘要参见：Bhattacharya-Chatterjee，Foon；癌症的抗独特型抗体疫苗的疗法；Cancer Treat.Res.(《癌症治疗研究》)94(1998)，51-68)。这些单克隆抗独特型抗体大多数是鼠源性的。但是也有人单克隆抗独特型抗体的试验(例如，Fagerberg等，PNAS 92(1995)，4773-4777)。

对患有B细胞淋巴瘤的患者尝试治疗性免疫接种是一种特殊情况。在这类疾病中，可产生具有独特型特征的特异性免疫球蛋白的并且在其细胞膜上也携带着该免疫球蛋白作为受体的某些B细胞克隆是退化的。这种抗体是单克隆并对个体B细胞淋巴瘤来说可以当作肿瘤特异性抗原。当这种患者特异性自身抗体在细胞培养基中产生并作为疫苗以适当免疫原形式接种时，它已经显示出可以诱发抗该抗体独特型的免疫应答，该免疫应答能够对B细胞淋巴瘤具有影响(Reichardt等，Blood.(《血液》)93(1999)，2411-2419)。

总之，可以说：●可模仿肿瘤相关抗原的人单克隆抗独特型抗体，作为疫苗能够诱发癌症患者的免疫应答，该免疫应答可能针对该肿瘤的伴生抗原。借助杂交瘤技术或人B细胞的无限增殖，这种人单克隆抗体已经从在被动免疫疗法中给予(大多数鼠源性)抗肿瘤抗体的并已经建立了相应免疫应答的患者中获得。其他患者可以用该方式所产生的人单克隆抗独特型抗体免疫接种。●由B细胞淋巴瘤所产生的并因此有特定独特型的人抗体，作为个体疫苗，能够以患者特异性方式诱发免疫应答，该免疫应答可能针对B细胞淋巴瘤。这种患者特异性抗体必须借助杂交瘤技术或B细胞淋巴瘤细胞的无限增殖分别获得。该抗体的用途自然局限于B细胞淋巴瘤的治疗。

所以，尽管已经公知某些物种的单克隆抗独特型抗体也能够用于免疫接种产生抗体的相同物种的个体，但在任何情况都必需要操作和培养细胞。所以，这种方法耗费时间并只能局限于单克隆抗体。