[发明专利]β－D－5－硫代木糖衍生物、其制备方法及医疗用途

说明书

作为新的工业产物来讲，本发明涉及β-D-5-硫代木糖衍生物，更具体地讲，涉及下式I的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷衍生物。本发明还涉及这些新产物的制备方法及其在医疗方面的用途。

现有技术

EP-A-0421829，特别是该文献的表I，公开了式Io的苯并吡喃酮β-D-硫代木糖苷化合物：

其中：

X是O或S，

Y特别是H或COCH₃，

R₁特别是C₁-C₄-烷基，而

R₂特别是H、C₁-C₄烷基或卤素，

这些化合物的给出，是基于它们在预防或治疗静脉循环疾病，特别是静脉血栓形成的作用，可用于在治疗中。

具体地讲，化合物4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(式Io，其中X＝O，Y＝H，R₁＝CH₃，而R₂＝H)，以等于和大于6mg/kg的剂量口服给药表现出了显著的活性，表现在其将静脉血栓的形成降低了80％以上。口服给药后获得的此活性，在一般相应于预防治疗的这些产品的最普通用途中极具价值。

实际上，目前常用于该治疗领域中的产品，如抗凝剂，即普通肝素和低分子量肝素，口服时没有活性，因而必须通过静脉内或皮下注射给药。此给药方式，特别是在慢性治疗中，患者一般不易接受，他们更愿意口服片剂或明胶胶囊。由此，就患者的舒适性、与给药方式相关的危险性和成本而言，EP-A-0421829所述的化合物具有某些优点。还应指出，与已经在使用的产品相比，这些化合物没有增加出血的危险性。

但是，EP-A-0421829描述的化合物溶解性不足以允许它们通过注射给药。因此，当注射是唯一的给药途径时，或者为了方便起见，优选这些化合物之一与其它药物联合输液给药时，这些化合物便无法使用。

发明目的

按照本发明，为了解决上述溶解度问题，提出了新的技术方案。该新的解决方案包括在常规溶剂特别是注射溶液中具有较好溶解度，同时保持口服活性的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷衍生物。

本发明主题

作为新的工业产物，本发明提供了式I的化合物：

其中R是直链、支链或环C₁-C₅-烷基、单不饱和的C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-羟基烷基或C₃-C₆-烷氧基烷基。

按照本发明的另一个特征，提供了式I化合物的制备方法，所述方法特征在于其包括式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷：与选自如下的试剂的碳酸酯化反应：式III的卤代甲酸酯：和式IV的二碳酸酯：

其中R是C₁-C₅-烷基、C₂-C₃-烯基、C₃-C₆-烷氧基烷基或C₂-C₃-羟烷基，其中醇官能基被保护基如三烷基甲硅烷基保护，而Hal是卤原子(特别是F、Cl或Br，此处优选的卤素是氯)。

该方法包括在碳酸酯化反应前保护基团R＝C₂-C₃-羟基烷基的OH官能基，然后在所述碳酸酯化反应后脱保护。

根据基团R的性质，此方法进行如下。当R＝R′＝直链、支链或环C₁-C₅-烷基、单不饱和C₂-C₃-烯基或C₃-C₆烷氧基烷基时，进行II+III或II+IV的反应。

当R＝R″＝C₂-C₃-羟基烷基时，式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷与式IIIbis的卤代甲酸酯进行碳酸酯化反应：