[发明专利]一种用于促进伤口愈合和给药的无推进剂喷雾状皮肤贴剂组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种非气雾剂的喷雾状皮肤贴剂组合物及使用其促进伤口愈合，和/或给予患者生理活性成分的方法。本发明还涉及一种喷雾状皮肤贴剂的药物运送系统。本发明的其他方面将从下述说明中显而易见。

发明背景

虽然市场上现有几种皮肤贴剂组合物，能用于在伤口上形成一层保护膜，它们存在一些问题。现在已知的喷雾状皮肤贴剂基本上采用不溶于水的聚合物溶于有机溶剂的形式，同时带有一种适当的推进剂使其以气雾剂的形式施用。这样的组合物的一个显著的缺点是，在皮肤上使用并变干后，会形成无孔的膜结构，妨碍气体和湿气通过。而不除掉伤口处的湿气导致膜表面下积聚了过多的湿气，引起伤口的破坏及感染的可能性。

同样成问题的是，由于是在推进剂帮助下通过气雾剂方式给药，喷雾状皮肤贴剂以很高的压力使用，当用于患处时会引起患者的疼痛或不适。先前认为从这样的组合物中去除推进剂，以使组合物能在较低压力下给药是不可能的，原因在于通常认为推进剂的存在对于防止组合物喷出的喷嘴阻塞是必要的。

在过去也证明了使用已知的喷雾状皮肤贴剂组合物会让微生物在膜覆盖下生长，导致如上指出的伤口感染。

传统曾使用简单的非闭塞性的药物运送系统用于皮肤局部疾病状态或状况的预防或治疗。这些药物运送系统通常包括挥发性和/或非挥发性介质，其中药物和介质组合物局部应用于皮肤，直接用于受试皮肤区域或其周围。这些药物运送系统通常采用乳剂、霜剂、软膏、泡沫、凝胶、液体、喷雾剂和气雾剂的形式。这样的药物运送系统一般用于治疗皮肤炎症、局部的真菌和细菌感染、软组织挫伤、寄生物和局部麻醉。这一类型的药物运送系统的局限性是，由于多种因素(可能包括用药间隔短)，全身用药一般不适用这一给药类型。本领域现状的主要问题涉及由于药物透过皮肤量低，不能充分控制给药率，或需要非常大的给药区域，因而缺乏全身用药的功效。药物对皮肤低穿透的问题是药物很容易被洗掉，或沾到衣物及其他表面上。

药物的皮肤药物运送系统可能代表人类历史上最古老的给药方式之一。在早期人类可能使用树脂和动物脂肪来治疗外伤和烧伤引起的皮肤损伤。这些物质作为活性物质的局部给药在很大程度上保持不变，直到本世纪。透皮全身给药的概念最初由Dr Alejandro Zaffaroni正式倡导，例如，从20世纪70年代早期起，在US专利3598122和3731683中提出的。透皮全身给药提供了一种提高生理活性物质生物可利用度的有效方法，而用传统的给药途径，药物吸收很差，及/或口服剂量耐受性差或不可能。

但是透皮配方是有限的。例如，极性药物多透过皮肤极为缓慢。由于大多数药物具有极性，这一限制很严重，同样的事实是许多药物会引起局部应用部位的刺激。

一个已知的帮助药物穿透皮肤的常用方法是增加药物的热力学活性。药物的热力学活性是与其浓度和载体选择成比例的。根据热力学原理，药物的最大活性与纯药物晶体的活性有关。

从20世纪70年代起，透皮全身给药主要集中并保持在透皮贴剂装置上。这些贴剂装置类似于绷带，持续长时间地贴在完整的皮肤表面，以达到药物或其他生理活性剂所需的全身分布。这些透皮贴剂装置封闭皮肤并使药物和挥发物和载体赋形剂留在皮肤和外层不渗透的背膜之间。背膜防止载体赋形剂、挥发物和药物蒸发或扩散至除特定皮肤靶位点以外的环境中。为使药物和赋形剂从贴剂转移到皮肤内所需的延长作用时间经常导致局部皮肤刺激。刺激是由药物、挥发物、载体赋形剂或用于将贴剂装置贴在皮肤上的粘合剂长时间与皮肤接触引起的。贴剂装置的闭合特性还限制了皮肤天然的“呼吸”能力，这会引起不适，并增加皮肤刺激的风险。再加上透皮贴剂装置复杂而昂贵的生产方法的问题，有必要改进透皮药物运送系统，使给药容易，制备简单而成本又低。

使用过饱和的系统以产生异乎寻常高的热力学电势，可增加药物的热力学活性(Coldman，et al，J.Pharm.Sci.58(9)：119，1969)。但是，依赖过饱和的局部载体的主要限制是在皮肤使用前及使用过程中配方的不稳定。由此，其在非闭合性挥发性：非挥发性运送载体中的临床价值有限，因为配方一旦接触到衣物，药物常形成沉淀；因而配方就不再是过饱和的了，任何增强的经皮吸收也随即停止。