[发明专利]制备旋光活性胺类的方法

说明书

本发明涉及制备旋光活性胺类的方法。此外，本发明涉及制备外消旋胺类的方法，其能够通过使用旋光活性羧酸类或酶来拆分。再有，本发明涉及外消旋和旋光活性的胺类以及旋光活性酰胺。

胺类利用与酯的酶催反应的外消旋体拆分，象使用旋光活性羧酸类经由非对映盐类的形成过程的传统化学外消旋体拆分(高等有机化学，反应，机理和结构(Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms andStructure)，Jerry March，第四版，John Wiley & Sons，Inc.，1992，ISBN0-471-60180-2)一样是已知的。因此，Kitaguchi等人(美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)111(1989)，3094-3095)，例如，描述了在枯草杆菌蛋白酶催化作用下胺类使用丁酸三氟乙基酯的外消旋体拆分方法。然而，这一反应的对映选择性高度依赖于溶剂。即使当使用最合适的所述溶剂(3-甲基-3-戊醇)时，所达到的选择性仅仅是中等的。

WO 91/19002描述了不对称伯胺的手性富集，其中胺类与乙酸乙酯或丁酸乙酯在枯草杆菌蛋白酶催化下进行反应。然而，所达到的对映异构体过量并不令人满意；而且，需要一至数周的长反应时间。

Gotor等人(化学会志-化学通报(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)(1988)，957-958)描述了在猪胰腺脂肪酶(PPL)催化下2-氨基-丁-1-醇与乙酸乙酯的对映选择性酰化。在这里，所使用的酯(乙酸乙酯)也可用作溶剂。如果使用其它溶剂或其它酶，则结果并不令人满意。

Brieva等人(化学会志-化学通报(1990)，1386-1387)描述了通过在己烷中在枯草杆菌蛋白酶催化下或在3-甲基-3-戊醇中在Candida cylindracea脂肪酶催化下与2-氯丙酸酯反应，从外消旋伯胺来对映选择性合成酰胺的方法。

Quiros等人(四面体：不对称性(Tetrahedron：Asymmetry)4(1993)，1105-1112)描述了从外消旋的丙酸α-卤素取代乙基酯和伯胺到旋光活性酰胺的脂肪酶催化合成反应。然而，在这一反应中所达到的对映选择性并不令人满意。

Asensio等人(四面体快报(Tetrahedron Letters)32(1991)，4197-4198)描述了仲胺的脂肪酶催化的对映选择性酰化。然而，这一反应仅仅对于一种胺是对映选择性的，而且甚至有仅仅中等的结果。其它胺类根本不是对映选择性的。

US 5,057,607描述了借助于青霉素G酰胺酶的3-酰胺基-2-吖丁啶酮化合物的N-酰化。然而，青霉素G酰胺酶具有非常有限的底物范围，因此它只能用于制备β-内酰胺。

WO 95/08636描述了通过酶催化的酰化反应对伯和仲胺的外消旋体拆分的方法。描述胺类的酶催化外消旋体拆分的方法的其它出版物是例如WO 96/23894，WO 97/20946，WO 97/2871，WO 97/46698和WO 98/03465。

以上所述的出版物描述了胺类的外消旋体拆分的各种方法。除了有价值的实际产物外，在每一次外消旋体拆分中形成了50％的不需要的对映体。对于这些方法的经济性利用，重要的是这一不需要的对映体能够进行外消旋化和再循环到外消旋体拆分方法中，或该最初不需要的对映体同样是化学合成所需要的化合物和因此是有价值的产物。在酶催外消旋体拆分中，以酰胺形式获得对映体中的一种。如果这一酰胺是有价值的产物，则它需要裂开，保留立构中心。裂开旋光活性酰胺而同时保留立构中心的这类方法例如描述在US 5,905,167中。

用作外消旋体拆分的起始原料的外消旋氨基醇的提供一直是旋光活性官能化胺类如氨基醇的工业外消旋体拆分的主要问题。对于经济的方法，需要简单、安全和便宜的获得外消旋官能化胺的合成路线。Murata等人(日本化学会志，工业化学部分(J.Chem.Soc.Jpn.，Ind.Chem.Sect.)56(1953)：628，化学文摘(Chem.Abstr.)49(1955)，7517g)描述了使用3当量的苄醇和0.04mol％的甲醇钠从3-丁烯-2-酮制备1-苄氧基-3-丁酮的方法。这一方法的缺点是需要在附加的工艺步骤中除去多余的苄醇。此外，当进行该方法时，产物常常再次裂开成起始原料，即工业生产方法所要求的一致性无法保持。