[发明专利]基于抗体亲和力来治疗狼疮的方法及使用这种方法的筛选方法和组合物

说明书

                      相关申请

本申请要求1999年11月28日提交的美国临时申请流水号60/167,716(将其完整收入本文作为参考)的优先权。

                      发明领域

本发明涉及由抗体介导的病理学领域，诸如狼疮。更具体的说，本发明涉及基于抗体亲和力来治疗个体的狼疮的方法，和选择接受治疗的个体的方法。

                      技术背景

系统性红斑狼疮(SLE)是特征为生成针对许多核抗原(包括双链DNA即dsDNA)的抗体的自身免疫疾病。人们认为，与DNA发生反应的自身抗体参与SLE病理学，而且与狼疮肾炎密切相关。参阅例如Morimoto等人，J.Immunol.，139：1960-1965，1982；Foster等人，Lab.Invest.，69：494-507，1993；ter Borg等人，Arthritis Rheum.，33：634-643，1990；Bootsma等人，Lancet，345：1595-1599，1995。

合成双链寡核苷酸(dsON)显示与抗dsDNA抗体发生交叉反应(美国专利号5,276,013)。已经建议将与非免疫原性载体(也称为平台)缀合的dsON用于SLE的治疗方法。例如，由四个dsON附着于聚乙二醇效价平台而构成的四价缀合物LJP 249被用于在经免疫小鼠模型系统中证明耐受性(Jones等人，Bioconjugate Chem.，5：390-399，1994)。

LJP 394，由四个dsON附着于平台而构成的四价缀合物，在BXSB实验用鼠类狼疮肾炎模型中显示延迟肾病的进展并延长存活(Plunkett等人，Lupus，4：S99，1995；Coutts等人，Lupus，5：158-159，1996)。LJP 394还显示在SLE人类患者中降低抗dsDNA抗体(Weisman等人，J.Rheumatol.，24：314-318，1997)。

其它文献描述了可用于治疗SLE的方法，包括通过诱导B细胞耐受性来降低循环抗体水平的方法，包括但不限于美国专利号5,276,013、5,391,785、5,786,512、5,726,329、5,552,391、5,268,454、5,606,047、5,633,395；5,162,515；美国流水号08/118,055(美国专利号6,060,056)、60/088,656、和60/103,088(美国流水号09/328,199和PCT申请号PCT/US99/13194)。

虽然SLE的整体患者预后得到了改进，但是治疗方案尚不理想，而且狼疮肾炎仍旧具有相对较差的整体存活(Seleznick等人，Semin.Arthritis Rheum.，21：73-80，1991)。

需要用于治疗SLE的改进方法和用于鉴定可能特别响应某一指定治疗的患者的改进方法。

将引用的所有参考文献完整收入本文作为参考。

                      发明概述

本发明提供了涉及狼疮免疫耐受治疗的方法，该方法基于对来自个体的抗体(即与狼疮有关的抗体，也就是抗dsDNA抗体)的最初亲和力进行评估。本发明还提供了基于对抗体亲和力的评估来鉴定适合于(或不适合于)治疗的个体的方法，以及基于对接受治疗后亲和力变化(如果有的话)的评估的治疗方法。

因此，一方面，本发明提供了治疗个体的SLE(包含狼疮肾炎)的方法，包括对个体施用缀合物，其包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自该个体的能特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个双链DNA表位(优选多核苷酸)，其中表位(优选多核苷酸)对于来自该个体的抗体的亲和力被用作选择接受治疗的个体的基础。在其它实施方案中，本发明提供了治疗个体的SLE的方法，包括对个体施用缀合物，其包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自该个体的能特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个双链DNA表位(优选多核苷酸)，其中表位(优选多核苷酸)对于来自该个体的抗体的亲和力被用作选择继续接受治疗的个体的基础。

由于使用亲和力作为选择适合于治疗指示的个体的基础，因此本文描述的治疗方法必需测量抗体(个体的抗双链DNA抗体)对于dsDNA表位的亲和力。