[发明专利]包含福莫特罗的气雾剂组合物

说明书

本发明涉及有机化合物在治疗可逆性和不可逆性慢性阻塞性肺病(CPOD)中的用途，可逆性是指吸入标准剂量的短时起作用的β-2激动剂支气管扩张药如沙丁胺醇对由呼吸量测定法测得的1秒钟内强迫呼吸体积(FEV₁)的影响。COPD在不同阶段的特征在下述文献中有述：美国胸协会(American Thoracic Society)(ATS)的正式声明：Am J Respir Crit CareMed Vol 152，pp S77-120，1995，欧洲呼吸协会(Respiratory society)(ERS)的一致声明：European Respiratory Journal 1995，8，1398-1420。

令人惊奇地发现，按照本发明，当以干粉通过吸入法给药时，福莫特罗或其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物(以下统称为福莫特罗活性成分)在治疗COPD中是特别有效的，其中，每μg的福莫特罗活性成分混有400-5000μg的稀释剂或载体。这样一种将COPD通过吸入法给药于患者的方式可促进持续有效的支气管扩张，安全性非常好，对于治疗COPD来说很重要的是不会有显著的伴发性心血管副作用，另外，根据St George呼吸问卷调查(SGRQ)，评价生活质量得到显著改善。

因此，一方面，本发明提供了一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特罗，或其可药用盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。

与此相关的是，本发明提供了一种干粉形式的药物组合物，其包含如前定义的用于治疗慢性阻塞性肺病的(A)和(B)。

另一方面，本发明提供了一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括通过吸入法向需要进行这种治疗的患者给药有效量的干粉，所述干粉包含(A)福莫特罗，所述福莫特罗为游离形式或可药用盐或其溶剂化物形式，或所述盐的溶剂化物形式，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。

另一方面，本发明提供了一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特罗，或其可药用盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)，所述的干粉基本上不含丙酸氟地松、糠酸毛地他松或噻托铵盐。

福莫特罗活性成分(A)可为任一种异构体形式或异构体形式的混合物，例如，纯对映异构体，特别是R，R-对映异构体，对映异构体的混合物，外消旋体或其混合物。福莫特罗的可药用盐包括其与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，所述有机酸例如为乙酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、羟基萘甲酸、甲磺酸、苯甲磺酸或对甲苯磺酸。福莫特罗和其可药用盐的适宜的溶剂化物包括水合物。用于本发明的优选形式的福莫特罗为富马酸福莫特罗，特别是富马酸福莫特罗二水合物，便利地为外消旋体形式。如前所述的福莫特罗、其盐和水合物和其盐水合物均可采用公知方法制备，例如US3994974或US5684199所述。

因此，在优选的实施方案中，本发明提供了一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉由以下的(A)和(B)组成，或基本上由(A)和(B)组成，(A)为富马酸福莫特罗二水合物和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。