[发明专利]用于制备3,5－二(三氟甲基)苯甲酰氯的方法和新的3,5－二(三卤甲基)－和3,5－二甲基苯甲酰卤

说明书

本发明涉及从相应的3,5-二甲基苯甲酸制备3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的方法和新的在该方法中作为中间体产生的3,5-二(三卤甲基)-和3,5-二甲基苯甲酰卤。下文中，3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯也称为BTBs。

BTBs是制备药物和农用化学品活性成分以及光致抗蚀剂成分的中间体。

通过氯化从相应的3,5-二(三氟甲基)苯甲酸制备BTBs的方法是已知的(见，例如J.Med.Chem.38,3106(1995))。这种酸可以通过两种不同的方法获得，即，

a)用镁或锂将1-溴-3,5-二(三氟甲基)苯进行金属化处理(见，Bull.Soc.Chim.Fr.1962(587)和Chem.Ber.129,233(1996))，然后与二氧化碳反应，或在钯催化剂存在下与一氧化碳和水反应(见JP-OS 09-67 297)，或

b)3,5-二(三氟甲基)苯与丁基锂和叔丁醇钾的混合物反应(见，Synlett 1990,747)或只与丁基锂反应(见，J.Organomet.Chem.67,321(1974))，然后与二氧化碳反应。

对于工业规模，这些制备BTBs的方法较不适用，因为在所有方法中，必须制备和处理有机金属化合物，这在巨额技术开支的情况下才有可能。另外，只有用复杂的路线才可以制备3,5-二(三氟甲基)苯和相应的1-溴化合物。此外，还有金属三氟甲基取代的苯基镁和-锂化合物放热分解的危险，这同样需要巨额开支以确保控制。

还已知3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟可通过用水选择性水解1,3,5-三(三氟甲基)苯得到3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(见，德国专利说明书705 650)，然后用氟化氢或三氟化锑进行完全的氯/氟交换(见德国专利说明书707 955)。是否并且如何适当地从3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟得到相应的苯甲酰氯(=BTBs)是未知的。

因此，需要一种制备BTBs的方法，该方法可以可靠地以工业规模进行并且不特别复杂，并且从易于得到的原料开始。

我们已经发现了一种制备式(Ⅰ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的方法，其中

X  是氢、氟或氯，其特征在于，将式(Ⅴ)的3,5-二甲基苯甲酸其中

X  如式(Ⅰ)中所定义，转化为相应的式(Ⅳ)的酰氯，其中

X  如式(Ⅰ)中所定义，将所述的酰氯在侧链上完全自由基氯化，得到式(Ⅲ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，其中

X  如式(Ⅰ)中所定义，将该化合物用无水氟化氢和/或五氟化锑氟化，得到式(Ⅱ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟，其中

X  如式(Ⅰ)中所定义，然后通过在另外的路易斯酸存在下与四氯化硅反应由此得到相应的式(Ⅰ)化合物。

在式(Ⅰ)-(Ⅴ)中，X优选氢。

根据本发明方法的第一步，从苯甲酸(Ⅴ)制备式(Ⅳ)的酰氯，可用类似于已知的从羧酸制备酰氯的方法进行。从Can.J.Chem.41,2962(1963)可知一种用于3,5-二甲基苯甲酸与五氯化磷反应的方法，从J.Org.Chem.24,1301(1959)可知另一种与亚硫酰氯反应的方法。这些反应可类似地用于其中X是氟或氯的化合物的制备。

进行第一步骤需要的式(Ⅴ)苯甲酸可用已知的或其类似的方法制备。3,5-二甲基苯甲酸可从市场买到。

向式(Ⅳ)酰氯的转化可用氯化剂进行，例如用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、草酰氯或光气。优选使用亚硫酰氯或草酰氯，其反应产物(分别是氯化氢和二氧化硫或氯化氢、一氧化碳和二氧化碳)易于挥发并因此可以容易地除去。

向式(Ⅳ)酰氯的转化优选在稀释剂存在下进行。适合此目的的是惰性有机溶剂或其混合物。举例而言，可以是脂族、脂环族、芳族的烃类，诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和萘烷；卤代烃类，诸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷和四氯乙烯；醚类，诸如乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚和苯甲醚；酯类，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；和砜类，诸如环丁砜。每摩尔式(Ⅴ)苯甲酸可使用例如50-150ml稀释剂。

使用过量的氯化剂是有利的，例如每摩尔式(Ⅴ)苯甲酸使用1.1-10mol、优选1.2-3mol氯化剂。

该步骤的反应温度可以在较宽的范围内变化。例如其可以是0-150℃，优选20-120℃。