[发明专利]一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法

说明书

本发明涉及一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法

光学纯的二级丙炔醇类化合物是立体选择性地合成一些具有生物活性化合物的重要砌块。不对称金属炔对醛的亲核加成是合成这类化合物的一个重要方法，只有少数文献报道不对称金属炔对醛的加成反应。例如文献J.Am.Chem.Soc.1994,116,3151中炔硼对醛的不对称加成反应，文献Chem.Lett.1980,255中炔锂对醛的不对称加成反应等，文献J.Am.Chem.Soc.2000,122,1806报道在三氟甲磺酸锌、碱和N,N-二甲基降麻黄碱存在下，不对称末端炔对醛的加成反应得到高立体选择性的二级丙炔醇类化合物。

本发明的目的是提供一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法。

本发明提供了一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法，即以手性氨基醇或手性氨基二醇作为配体，在非质子溶剂中配位后，加入末端炔和醛反应生成二级丙炔醇类化合物，反应式如下：a为二氟甲磺酸金属试剂或三氟甲磺酸金属试剂，可用分子通式描述为M(OSO₂CF₂H)_n或M(OSO₂CF₃)_n，其中M=锌、银、镉、汞、铟、铅、锑、铋、镱或锡，n=1-3，b为手性氨基醇或手性氨基二醇配体并且当上述反应物有三氟甲磺酸锌试剂时，本发明所使用的配体仅为手性氨基二醇。上述R¹或R²=C_1-20的烃基、芳基、取代芳基或杂芳基等，所述杂原子是N、O或S；所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基甲酰胺等氮原子上含有孤对电子的胺，吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-5-烯(DBN)等；所述手性氨基醇配体为N,N-二甲基降麻黄碱或N-甲基麻黄碱等；所述手性氨基二醇配体是分子通式为的手性2-二取代氨基-1-(4-取代苯基)-1,3-丙二醇，式中R=H、NO₂、SO₂Me、COCH₃，R³或R⁴=C_1-6的烷基或环烷基，R¹和R²、R³和R⁴是相同或不同的基团；所述非质子溶剂为甲苯、二卤甲烷、三卤甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙醇、二甲亚砜等。

具体来说，本发明方法是在-10℃～100℃时，在非质子溶剂中，加入金属试剂、手性氨基醇或手性氨基二醇配体、碱、末端炔和醛，充分反应后得到二级丙炔醇类化合物。其中醛∶炔∶配体∶金属试剂∶碱的摩尔比为1∶0.5-5∶0.5-5∶0.2-5∶0.1-5，推荐为1∶0.8-2∶0.8-2∶0.5-2∶0.5-2。反应时间为0.5-60小时，反应中还可延长反应时间或增加反应物用量。

本发明与文献报道的技术相比，反应条件温和，立体选择性高，手性配体价格便宜，而且二氟甲磺酸锌便宜易得，而手性配体2-(N,N-二取代氨基)-1-(4-取代苯基)-1,3-丙二醇也比N-甲基麻黄碱更实用。

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容

实施例1

(S)-1-环己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇的制备

在氮气保护下，二氟甲磺酸锌(180mg,0.55mmol,1.1eq)和(-)-N,N-二甲基降麻黄碱(108mg,0.602mmol,1.2eq)的甲苯(2mL)溶液中，加入三乙胺(61mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯乙炔(61mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入环己醛(58mg)，搅拌12h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到96mg(S)-1-环己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇，收率为90％。97％ee值用手性HPLC柱测定。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ7.38-7.45(m,2H),7.30-7.24(m,3H),4.40-4.30(d,J=6.0 Hz,1H),2.00-1.58(m,1H),1.36-1.05(m,11H)。

实施例2

(5)-4-甲基-1-苯基-1-戊炔-3-醇的制备