[发明专利]光学活性氯霉素(碱)的制备方法

说明书

本发明涉及光学活性氯霉素(碱)的制备方法。

氯霉素是在1947年发现的【参考：Carter,Science,1948,107,113.】。氯霉素是有效的广谱消炎抗菌药物。而氯霉素的对映异构体，即右旋体是无任何疗效的化学品，对生物体是有害的物质。

与其他抗菌素相比，氯霉素的分子结构比较简单。一般报道，氯霉素的主要合成路线有好几种，如：以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线；以苯甲醛为起始原料的合成路线；以苯乙酮为起始原料的合成路线；以苯乙烯为起始原料的合成路线等【参考：中国医药总公司，《有机合成药物工艺学》，399】。目前，国内根据实际情况采用的是由对硝基苯乙酮制备(见图1)的方法，其生产过程是从乙基苯为起始原料，经硝化、氧化、溴化、成盐、水解、乙酰化、羟甲基化、还原、水解、拆分、二氯乙酰化等程序合成氯霉素。

图1氯霉素生产工艺全过程这条路线的优点是原料价廉易得，各步反应收率都比较高，技术条件要求也不太高。但是，在生产过程中，人们只能控制生成苏式异构体，而不能控制有用的光学纯(1R,2R)2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇的生成，于是，每生产出一吨(1R,2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇，就有一吨无用异构体(1S,2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(氯霉素右胺)产生。

2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇是含有两个不对称碳原子的手性化合物，它有两对对映异构体，结构分别如图2所示。

图2氯霉素碱的两对对映异构体

其中(c)和(d)没有用途，很少被专门制备，(a)和(b)则分别作为氯霉素(D-(-)-threo-2-dichloroacetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol)【参考：(a)J.Ehdich,Q.R.Bartz,R.M.Smith,,D.A.Joslyn,Science,1947,106,417(b)R.M.Smith,D.A.Joslyn,M.L.Gruhzit,et al,J.Bact.,1948,55,425。】生产过程中的副产品和有用的前体化合物伴随氯霉素的合成而被大量制备。

现在的氯霉素的合成路线是经过了几十年的发展改进的，产率已得到很大提高，但是无用对映异构体(1S,2S)-1-对-硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的产生，始终是制约氯霉素进一步提高产率降低成本的“瓶颈”。七十年代随着不对称合成技术的发展，科学家们开始了氯霉素的不对称合成路线的研究，但到现在有关氯霉素不对称合成路线的报道不多，而且由于技术、经济等方面的原因，目前还不能实现工业化。【参考：(a)S.McCombie,T.L.Nagabhushan,Tetrahedron Lett.,1987,28,5395(b)D.P.Schumacher,J.E.Clark,B.F.Murphy,P.A.Fischer,J.Org.Chem.,1990,55,5291(c)J.E.Clark,P.A.Fischer,D.P.Schumacher,Synthesis,1991,891(d)B.Lou,Y.Zhang,L.Dai,Chem.Ind.,1993,249(e)G.Z.Wu,D.P.Schumacher,W.Tormos,J.E.Clark,B.L.Murphy,J.Org.Chem.,1997,62,2996(f)A.V.R.Rao,S.P.Rao,M.N.Bahnu,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1992,859.(g)F.A.Davis,P.Zhou,Tetrahedron Lett.,1994,35(41),7525。】

总之，在氯霉素不对称合成方法尚未完善的今天，其生产过程中总会产生大量的无用异构体。这不论从经济角度，还是从环保角度考虑都不合算，因此必须积极寻找这些无用异构体的用途，变废为宝。因此，我们希望能以现有生产氯霉素工业路线为基础，从缩合物的拆分和构型反转入手，加以改进。

本发明的目的就是提供光学活性氯霉素(碱)的制备方法，该方法通过对RS-(±)-2-氨基-3-羟基-1-对硝基苯基-1-丙酮盐酸盐的拆分或拆分和构型反转限制或消除生产过程中无用异构体的产生从而提高氯霉素的产量，降低生产成本。