[发明专利]消炎止痛药物蚓哚美辛外用油膏制剂

说明书

本发明属于药品的制备技术领域，涉及一种消炎止痛外用药物制剂的制备。

蚓哚美辛(indometacin，消炎痛)是临床上常用的一种口服消炎止痛药物，有良好的解热镇痛作用，可以用来治疗风湿、类风湿、痛风、偏头痛、痛经、胆绞痛等病症。但它在临床应用上也有着较严重的副作用，由于采用口服给药方式，其药理作用都是全身性的，往往不能使药物的有效成份达到作用部位，而大量用药有时则可能引发活动性溃疡、哮喘、癫痫、帕金森氏症等，对肝脏和肾脏也有损伤作用，容易引起水钠潴留，加重出血倾向，此外还容易引起再生障碍性贫血及视网膜病变等，这些都在相当程度上限制了蚓哚美辛药物的临床应用。

近年来，随着医学领域对皮肤结构、功能和新陈代谢的生物化学过程的深入了解，采用外用剂型给药的方式已引起业内人士的重视。由于人体皮肤和粘膜组织具有强大的屏障作用，传统的包括蚓哚美辛在内的大多数药物很难经皮渗透到相关部位而达到作用浓度，为此在很多方面不得不希翼于借助皮肤渗透增强剂的作用以使药物能通过皮肤充分渗透到相关组织中，但目前本领域已公知在用的诸多皮肤渗透增强剂，如二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)以及月桂氮卓酮(Laurocapram，Azone)等，实际临床效果都不够理想，它们通过软化皮肤角质蛋白及凝固组织蛋白的方式使上皮细胞膜的通透性改变，以期增强药物的渗透作用，对皮肤、粘膜组织不可避免地具有刺激和破坏作用，因而也降低了其使用的安全性和有效性。

本发明的目的在于针对本领域前述现有技术所存在的不足之处，提供一种制方科学且具有良好透皮渗透效果和安全性能的消炎止痛药物蚓哚美辛外用油膏制剂。

本发明所述药物制剂的制备方案是设计者在现代药理学实验基础上并根据多年临床实践而研制获得的，它以传统消炎止痛药物蚓哚美辛为基本配方，以一种由长链烷醇和氨基酸结合制成皮肤渗透增强剂——双甲氨基月桂乙酯(Dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)为辅助配方，以聚乙二醇400(PEG400)为溶剂，经过科学加工后，形成了可通过表皮局部涂敷方法使蚓哚美辛渗透到作用部位的消炎止痛专效外用油膏制剂，由于该制剂中双甲氨基月桂乙酯的作用，大大增强了蚓哚美辛药物成份的皮肤渗透性能，从而产生了良好的临床疗效。

该蚓哚美辛外用油膏制剂的实际产品是根据下述制备过程而获得的：将相同摩尔分子数的蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯溶解于2～4倍体积的三氯甲烷中，30～35℃水浴搅拌25～45分钟，64～80℃蒸干氯仿；将蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯的化合物取出，以质量分数为5～20％的比例溶解在聚乙二醇400中，即制得产品。

在本发明所述的物质配方中，作为皮肤渗透增强剂的双甲氨基月桂乙酯(Dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)为一种由长链烷醇和氨基酸结合而成的分子结构式为CH₃(CH₂)_nCR₃R₄OCOCHRNR₁R₂的长链烷醇双甲氨基醋酸酯制剂，式中n代表一个从4到18的整数，R为氢、C₁到C₇烷基、苯甲基或4-羟基苯，R₁和R₂为一组物质，包括氢或C₁到C₇烷基，或者是R₁和R₂与它们所连接的氮原子形成的各种杂环化合物，R₃和R₄为另一组物质，包括氢、甲基或乙基。双甲氨基月桂乙酯在0.5％～40％的浓度下可以溶解皮肤以及粘膜组织上皮细胞间隙的脂肪微粒，使药物通过细胞间隙透至相关组织，由于它并不对皮肤角质层和上皮细胞产生作用，因此不会损伤皮肤和粘膜上皮。增强剂在进入组织后可立即被组织细胞分泌的酯酶(Esterases)切割分解成为长链烷醇和氨基酸，从而进一步被组织所代谢吸收。在去除透皮增强剂这一作用因子后，上皮细胞间隙的脂肪微粒可以重新自动凝固，因而不会对皮肤以及粘膜组织产生刺激和危害，患者施用后也不会发生过敏现象，无毒副作用和不良反应。这种透皮增强剂和同类产品月桂氮卓酮相比，生物活性物质可以高于月桂氮卓酮5～6倍的速度通过上皮和粘膜屏障而到达作用部位，从而极大地增强了药物的疗效。