[发明专利]小剂量氨基胍用于抗衰老和防治多种老年性疾病

说明书

本发明涉及小剂量氨基胍及其衍生物可体内应用于抗衰老及防治多种老年性疾病。

已知早在100多年以前氨基胍就被用于糖尿病并发症的治疗。由于该药在治疗糖尿病时采用大剂量投药，部分病人出现恶心、头痛等副作用，其临床应用在国内一直受到限制。

近年，英国有两项发明专利WO97/23203和WO97/23204在中国注册，披露了该药通过抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，而具有治疗糖尿病功效。

本发明涉及氨基胍能通过抗糖基化和iNOS抑制作用可用于抗衰老及防治与老化相关的多种老年性疾病；并限制氨基胍于小剂量应用范围，而减轻或消除其不良副作用。

目前，功效可靠的抗衰老药物尚属空白，使多种与衰老密切相关的老年性疾病难以得到有效控制。如动脉粥样硬化、老年性痴呆、老年性白内障，以及视力、听力退化，某些肿瘤发病，老年性青光眼，肾功能衰竭，尿毒症等都与糖基化形成、最终使体内晚期非酶糖基化终产物(AGEs)蓄积有关。

本发明的目的是提供一种用药方便、较廉价的抗衰老药物。

现已发现，人类和哺乳动物尤其是人类的衰老过程中，体内不断伴随着蛋白质、核酸、含胺脂质等大分子物质在不需酶参与的条件下发生糖基化现象。蛋白质的氨基与还原糖的羰基综合成一不稳定的Schiff碱，进而经过重排形成醛胺类产物，该产物经过脱水、重排产生高度活性的羰基化合物(如图1)。羰基化合物同蛋白质、核酸、脂质的自由氨基起反应，形成AGEs，AGEs之间能通过侧链交联，形成分子量极大的物质，蛋白质等大分子物质可以以糖基化为桥梁连成更大的物质，导致其功能结构的损害。有关AGEs与相关疾病发病机制的关系简述如下。

(i)蛋白质糖基化，使蛋白质的弹性降低、硬度增大，功能和结构障碍。

胶原蛋白糖基化，可致心、肺、血管的顺应性降低；胶原之间发生交联，造成血管既难以舒张又不能有效收缩，并使基质增加、基膜增厚，导致血管硬化、闭塞。

眼内晶体蛋白糖基化，致晶体混浊，产生白内障。

低密度脂蛋白(LDL)糖基化，使巨噬细胞表面LDL受体对LDL的识别及降解减少，难以被清除；AGEs为单核细胞的趋化剂，血管内皮下的AGEs能定向诱导单核细胞向血管内膜下游走，并将其固定于局部，进而促进单核细胞吞噬脂质发展成泡沫细胞，启动粥样斑块形成；同时AGEs与单核-巨噬细胞膜表面的相应受体结合后，能刺激巨噬细胞释放TNF_-α、IL-1、IGF-1、PDGF等，引起血管壁的炎症反应、细胞生长以及血管平滑肌增殖，并介导系膜细胞的基质合成，与肾小球肥大、纤维化终致肾功能衰竭等均有密切关系。另外，AGEs与血管内皮细胞表面受体结合被内皮细胞吞噬，导致内皮细胞通透性加大，致血浆蛋白渗至内皮下；AGEs还促内皮合成组织因子，从而在血管硬化基础上促进血凝和血栓形成。

(ii)AGEs能够修饰核酸，产生DNA自身的交联以及同蛋白质的交联，可致基因突变，从而引起随年龄增长而增多的肿瘤发病过程。

(iii)脑、肌肉组织中胶原及弹性纤维的交联，引起脑和肌肉的退化，使脑力减退、体力下降，是老年性痴呆发病的重要机制之一。

(iv)体内的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)生理情况下基本上呈不表达状态，在致病因素导致iNOS表达增强时，可持续产生大量一氧化氮(NO)，现认为iNOS表达产物NO在老年性青光眼的视网膜神经及中枢神经元损伤中起重要作用。

氨基胍延缓衰老、防治多种老年病的机制主要通过两条途径实现：

1.抑制糖基化(如图2)，阻断大分子的交联，起到延缓衰老、防治动脉粥样硬化、老年性痴呆、老年性白内障、视力、听力退化，肾功能衰竭以及抑制某些肿瘤的发病作用。

图2中(1-2)示氨基胍作用点，(3-6)显示氨基胍的作用机制和已应用的抗糖基化药物PTB作用相似。

2.通过特异性抑制iNOS，起到防治老年性青光眼的视力减退作用。

附图说明：

图1为蛋白质糖基化过程；图2为氨基胍的抗糖基化、抗交联作用