[发明专利]含三氯苯哒唑的真溶液型口服液或注射液

说明书

三氯苯哒唑(triclabendazole)属于苯并咪唑类药物，它对寄生于牛、羊肝脏和胆囊中的肝片吸虫有很好的驱杀作用，在现有的驱杀肝片吸虫药物中，唯有三氯苯哒唑对肝片吸虫的早期幼虫、幼虫和成虫都有效，但三氯苯哒唑对广泛寄生于牛、羊体内的线虫和外寄生虫无效。同属于苯并咪唑类驱虫药的丙硫苯咪唑仅对肝片吸虫的成虫有效，但丙硫苯咪唑具有驱杀双腔吸虫、线虫和绦虫之功效。水杨酰苯胺类(氯氰碘柳胺、碘醚柳胺)对肝片吸虫的大龄童虫和成虫有效，对7周龄以下的肝片吸虫无效，但它们对广泛寄生于牛、羊体内的血矛线虫和皮蝇蛆、吸血虱和螨、蜱等有效。

在澳大利亚、新西兰、美国西部和爱尔兰，牛、羊肝片吸虫广泛发生，在我国新疆和内蒙等地区每年也多有发生，并且往往同时感染线虫和外寄生虫。所以，牛、羊肝片吸虫、线虫和外寄生虫的防治是一个世界性问题。市场上现有防治肝片吸虫的几种主要产品是：含三氯苯哒唑或丙硫苯咪唑的混悬口服液，和含碘醚柳胺与氯氰碘柳胺的口服混悬液和注射剂。

将抗寄生虫药物制成对肝片吸虫有效的制剂是十分重要的。由于三氯苯哒唑、丙硫苯咪唑、碘醚柳胺和氯氰碘柳胺等药物是水不溶性物质，为此，大都被制成口服混悬剂，其优点是对口腔或食道粘膜无刺激性，缺点是稳定性差，保存期间易发生有效成份聚集结块或分层，往往造成给药剂量不准确，并且其吸收差，有效利用度低，药物粒经大小对吸收率有很大影响，粒经越大，吸收越差。溶液型制剂一般吸收好，生物利用度高，剂量准确，但三氯苯哒唑至今没有被制造成可投放市场的具有商品价值的溶液型制剂。最近公开的专利(WO00/61068)描述，三氯苯哒唑可制造成液体制剂，是一种外用浇泼剂，所用的溶剂为N-甲基-吡咯酮、丁基二苯基溶纤剂、甲醛缩甘油和苯甲醇。

本发明是将三氯苯哒唑制造成为可商品化的真溶液型口服液或注射液。实验表明，在达到等同疗效时，本发明的制剂的使用剂量为口服混悬剂的3/4，为浇泼剂的1/3；本发明的制剂对防治牛、羊肝片吸虫都适用，尤其是对牛寄生虫的防治十分适用；本发明的油质制剂在注射使用时，对组织几乎无损伤，既具有速效作用，又具有长效作用，对牛、羊肝片吸虫生活史中的各个阶段的虫体都有效，是目前市场上用于防治肝片吸虫的注射液(碘醚柳胺注射液、氯氰碘柳胺注射液)无法比拟的。这些注射剂大都用对组织有一定损伤的1，2-丙二醇配成的，在制剂中的含量有的高达80％，为此，药物进入机体与体液接触后，即有部分药物析出，造成了注射部位有药物沉积，吸收不好，并且造成组织肿胀而引发痛疼等不良反应。

当三氯苯哒唑和大环内酯类驱虫药组成复方制剂时，可扩大驱虫谱，减少用药次数，从而降低用药成本。三氯苯哒唑与丙硫苯咪唑亚砜或碘醚柳胺或氯氰碘柳胺组成复方制剂时，对肝片吸虫的成虫驱杀作用优于单方剂，增效作用明显，并且可同时驱杀线虫和皮蝇蛆等寄生虫，适于秋季牛肝片吸虫、线虫和牛皮蝇防治。本发明的制剂生物利用度优于混悬剂和浇泼剂。为此，本发明的制剂实用性强，有很大的市场潜力和竞争力。

实施本发明的制剂主要是优选适于制造口服液或注射液的溶剂，本发明优选的助溶剂，是医药和兽药制剂中允许使用的，二甲基乙酰胺(dimethylacetamide)在注射剂中允许加入的含量可达40％，最高可达60％，PEG允许使用的含量可达30％，最高可达50％，苯甲酸苄酯允许使用的含量可达70％，而植物油是一种公认的对组织刺激性很小的注射剂溶媒，并且作为注射剂使用具有缓释作用。三氯苯哒唑、碘醚柳胺、阿维菌素、伊维菌素在二甲基乙酰胺中溶解度都在50％以上，所以制剂中加入少量的二甲基乙酰胺即可达到助溶效果。三氯苯哒唑和阿维菌素、伊维菌素等药物在氮酮(azone)中的溶解度可达40％以上，并且氮酮对粘膜和皮肤无任何刺激，药物安全，与植物油可以任意比例互溶，经大量试验证明，本发明的制剂以氮酮作为助溶剂时，对注射部位刺激最小，不发生组织损伤，其有效血药浓度高，持效期长。以氮酮作为药物的助溶剂制造注射剂，我们已在有关于专利曾公开过(中国专利00129846.1)。氮酮在药物制剂上的应用是近几年研究的热点，但都是作为制造透皮剂的渗透剂来使用，作为用于制造注射剂的助溶剂使用，还是首次报导(中国专利00129846.1)。

本发明的含2-30％(W/V)三氯苯哒唑的兽用制剂，其发明要点是确定了适宜的助溶剂，用于本发明制剂的助溶剂是乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、氮酮、芳香醇如苯甲醇和吡咯烷酮类化合物如氮甲基吡咯烷酮，氮酮主要是用于制造油质制剂的助溶剂。本发明的含三氯苯哒唑的制剂配方中还可加入0.1-20％(W/V)的其它驱虫药组成复方制剂。