[发明专利]S型4－取代羟基吡喃并吲哚哩啶化合物和其衍生物以及其制备方法

说明书

本专利申请是中国专利申请号为97122529.X、申请日为1997年10月30日、发明名称为《S型2-取代羟基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物和其制备方法》的中国专利申请的分案申请。

本发明涉及S型4-取代羟基吡喃并吲哚哩啶(indolidine)化合物或其盐或其衍生物以及其制备方法。更准确地说，本发明涉及用作制备具有抗癌活性的喜树碱衍生物的中间体的S型4-取代羟基吡喃并吲哚哩啶化合物和以高收率和高立体选择性制备该化合物的方法。

已知通过Friedlaneder反应(参见EP-A-540099,EP-A-296597,JP-A-6-87746,WO 90/0169,EP-A-418099)制备具有抗癌活性的喜树碱衍生物的方法，其中已经研究发现用于制备作为重要的中间体的式[Ⅷ] S型4-羟基吡喃并吲哚哩啶化合物的方法：

此外，据例如EP-A-220601中报道通过式[ⅩⅩ]2-吲哚哩啶基乙酸酯化合2位上的溴化和使该反应产物与(R)-N-甲苯磺酰基脯氨酸反应可以制备式[ⅩⅪ]S型2-[(R)-N-甲苯磺酰基-脯氨酰氧基]-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物，及还报道由该化合物经式[Ⅷ]S型4-羟基吡喃并吲哚哩啶化合物制备喜树碱的衍生物，其中式[ⅩⅪ]和式[ⅩⅩ]如下：

但是，按照该方法，只能得到比同时制备的具有2位上“R”绝对构型的非对映体产量高2.6-4.6倍(44-64％d.e.)的目的式[ⅩⅪ]S型2-[(R)-N-甲苯磺酰基-脯氨酰氧基]-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物，由此，经分级结晶(参见Organic Synthetic Chemistry,49卷，11期，1013-1020页，1991年)分离的所述S型化合物的收率更低，只有56％。

本发明以高收率和高立体选择性提供用作制备喜树碱衍生物的中间体的S型2-取代羟基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物。

根据本发明，通过式[Ⅲ]2-卤代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物与式[Ⅳ]R型含氮稠合杂环羧酸化合物或它的盐反应，产生式[Ⅰ]2-取代羟基-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物，然后使式[Ⅰ]生成物的2位上乙基化可以制备目的式[Ⅱ]S型2-取代羟基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物，其中式[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]和[Ⅰ]如下：其中，Ⅹ为卤原子，R¹和R²为低级烷基，及E为酯残基，

R⁰OH    [Ⅳ]其中R⁰为具有绝对构型“R”的含氮稠合杂环羧酸的残基，它是由该羧酸化合物的羧基上除去羟基后得到的(其中，在所述残基中的氮原子被保护)，其中的符号如上所定义。

本发明方法的特征在于式[Ⅰ]2-取代羟基-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物在其缩醛部分立体障碍大，并且在其2位上具有包含光学活性的含氮稠合杂环的立体障碍大的取代基，因此在2位上的乙基化具有高收率和高立体选择性，从而，以高选择性例如比具有2位上“R”绝对构型的非对映体高9倍或9倍以上(80％d.e.或以上)，得到目的式[Ⅱ]S型2-取代羟基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物。尤其当在化合物[Ⅰ]中的取代基R⁰中的取代基“Y”是4-硝基苯基磺酰基或4-联苯基磺酰基时，以分别为高于20倍(90％d.e.)或15.2倍(88％d.e.)的高得多的立体选择性及分别为75％或76％的高得多的分离收率得到所述目的化合物。

本发明的式[Ⅳ]R型含氮稠合杂环羧酸化合物指的是具有连接含氮稠合杂环的羧基的化合物(在该化合物中所含的氮原子被保护)，及连接所述羧基的碳原子具有“R”绝对构型，所述含氮稠合杂环包括苯并稠合含氮杂环例如四氢异喹啉环、四氢喹啉环、二氢喹啉环或二氢吲哚环。

具有“R”绝对构型的含氮稠合杂环羧酸化合物的适合实例为式[ⅪⅩ]化合物：其中，n是0或1，及Y是取代或未取代的芳基磺酰基或低级的烷基磺酰基。