[发明专利]乙磺酰哌啶衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备下列通式化合物

其中

R¹-R⁴彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；

R⁵-R⁸彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基；及其药学上可接受的酸加成盐的方法。

确切地说，本发明涉及制备通式Ⅰ-a化合物的方法。

式Ⅰ-a和Ⅰ-b化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型选择性阻滞剂，它们在调节神经元活性和可塑性中具有关键作用，这使它们在介导包括学习与记忆形成和官能在内的CNS发育过程中扮演关键角色。

在急性和慢性神经变性的病理学条件下，NMDA受体活动过度是引发神经元细胞死亡的关键环节。NMDA受体由来自两个亚单位家族的成员组成，即来源于不同基因的NR-1(8种不同的剪接变体)和NR-2(A至D)。来自两个亚单位家族的成员在不同的脑区显示不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚单位的异数组合导致NMDA受体显示不同的药理学性质。可能的NMDA受体亚型特异性阻滞剂的治疗适应征包括急性神经变性，例如由中风或脑创伤导致；慢性神经变性，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化)；与细菌或病毒感染有关的神经变性；诸如精神分裂症、焦虑症和抑郁症等疾病；和急性/慢性疼痛。

式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法加以制备，例如WO 95/25721，例如通过下述方法，它包括

a)使下式化合物    

与下式化合物反应，

得到下式化合物，

其中各取代基定义同上，X表示离去基团，并且如果需要的话，

b)使所得式Ⅰ化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，并且如果需要的话，

c)在式Ⅲ阶段或式Ⅰ阶段使外消旋混合物分别转化为对映异构化合物Ⅲ-a、Ⅲ-b或Ⅰ-a、Ⅰ-b，从而得到旋光纯的化合物。不过，上述方法关于所需化合物的收率通常为10％或以下，这是由于所用方法、即通过非对映异构盐的结晶进行拆分的效率较低。

现已发现，如果按照下述反应流程，那么制备式Ⅰ-a和Ⅰ-b化合物可以更加高效和获得非常高的收率：

流程1

¹⁾或分别为相应的顺式构型的对映异构体7b、Ⅲ-b和Ⅰ-b

其中

R¹-R⁸定义同上；

R⁹是氨基保护基团，优选为苄基；

R¹⁰和R^10’独立地是羧酸保护基团；

Y和X独立地代表离去基团；和

AZ表示无机酸，选自HBF₄、H₂SO₄、HPF₆、HBr、HI、HCl、HSbF₆或HClO₄，或强有机酸，选自C_1-8-烷基SO₃H、苦味酸、甲酸、低级烷基羧酸(例如乙酸、丙酸或三氟乙酸)、或二元羧酸(例如草酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸或邻苯二甲酸)。

步骤5(不对称氢化)和步骤6(环氮去保护)可以互换(步骤6^*和步骤5^*)。

该新方法涉及若干关键步骤，例如式Ⅱ和式Ⅲ中间体的新制备方法，尤其是通过式Ⅲ中间体、即下式中间体的对映选择性新制备方法，

其中各符号定义同上。

式Ⅲ-a和Ⅲ-b中间体的新制备方法涉及两步关键反应：

a)式(4)化合物或其盐的新制备方法，开始于被保护的甘氨酸(1)和丁酸衍生物(2)。该新方法非常短，并且比下述常用方法获得更高的收率：《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta),1954,20,178；《美国化学会会志》(J.Am.Chem.Soc.),1948,71,896或《英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑》(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1),1998,3673。

流程2

其中

Y表示离去基团；

R¹⁰和R^10’独立地表示羧酸保护基团；

R⁹表示氨基保护基团，优选为苄基；和