[发明专利]2β－溴代鬼桕酰肼衍生物

说明书

本发明涉及的是用于制备抗肿瘤药物的化合物。

70年代发现的天然产物鬼桕毒素的半合成糖甙衍生物Etoposide(VP-16)，其已成为目前临床上使用的最重要抗肿瘤药物之一，但其毒性较大，特别是有骨髓抑制作用，使临床应用受到限制。

本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的鬼桕酰肼衍生物，使其抗肿瘤活性能够保持甚至有所提高，而且毒性比VP-16显著降低。

本发明用于制备抗肿瘤药物的化合物，其化学名称为2β-溴代鬼桕酰肼衍生物，结构如式(I)所示：式中：R₁表示OH，R₂表示OH或OCH₃，X表示F、Cl、Br或I。

上述结构式(I)的化合物，其中R₁为α-OH，R₂为OCH₃，优选X为Br。

上述结构式(I)的化合物，其中R₁为β-OH，R₂为OH，优选X为Br。

本发明所说的上述结构式(I)化合物，可以由简单化工原料鬼桕毒素经取代、溴代、水解、开环、脱水反应制备得到，这样X就取代鬼桕毒素的C₂位置上的氢原子。

利用本发明化合物来制备的抗肿瘤药物使抗肿瘤活性得到较大提高，而且毒性比VP-16显著降低，使其成为临床上抗肿瘤用药。

本发明所述结构式(I)的化合物可以采用按下述路线进行的具体实施例制备得到，其制备采用常规化学反应。但下列所示的路线并非是在制备本发明所述化合物(I)时可被采用的唯一路线。

实施例1：

N-(2，2，5，5-四甲基-1-氧基-4-卟啉基)-N-2β-溴代鬼桕酰肼的制备

在反应瓶中加入原料4α-鬼桕毒素(II)、2，4-二氢吡喃(THP)及溶剂二氯甲烷经取代反应得产物4α-2，4-二氢吡喃鬼桕毒素(III)，接着将溴、弱碱催化剂二异丙基胺基锂(LDA)和四氢呋喃，在-78℃经溴代反应得产物2β-溴代-4α-2，4-二氢吡喃鬼桕毒素(IV)，然后加入氯化氢和四氢呋喃进行水解反应、加热回流得产物2β-溴代鬼桕毒素(V)。

将水合肼、醋酸和甲醇加入到产物(V)中，经开环反应得2β-溴代鬼桕酰肼(VI)，该物质为白色固体，熔点137-139℃，然后再加入酸、脱水剂N，N-二环已基碳二亚胺，经脱水反应得到最终产物。

实施例2：

N-(2，2，5，5-四甲基-1-氧基-4-卟啉基)-N-2β-溴代去甲基鬼桕酰肼的制备

在反应瓶中加入原料4β-去甲基鬼桕毒素(II)、2，4-二氢吡喃及溶剂二氯甲烷经取代反应得产物4β-2，4-二氢吡喃去甲基鬼桕毒素(III)，接着将溴、弱碱催化剂二异丙基胺基锂(LDA)和四氢呋喃，在-78℃经溴代反应得产物2β-溴代-4β-2，4-二氢吡喃去甲基鬼桕毒素(IV)，然后加入氯化氢和四氢呋喃进行水解反应、加热回流得产物2β-溴代去甲基鬼桕毒素(V)。

将水合肼、醋酸或甲醇加入到产物(V)中，经开环反应得2β-溴代去甲基鬼桕酰肼(VI)，然后再加入酸、脱水剂N，N-二环已基碳二亚胺，经脱水反应得最终产物2β-溴代去甲基鬼桕酰肼衍生物(I)。