[发明专利]抗肿瘤药去甲斑蝥素的缓释注射剂型

说明书

本发明涉及医药技术领域，是一种药物缓释注射制剂，特别是抗肿瘤药去甲斑蝥素的缓释注射剂型。

中药斑蝥用于肿瘤的治疗已有两千多年的历史，经改进合成的去甲斑蝥素保留了其抗肿瘤活性，减轻了副作用，可用于肝癌等恶性肿瘤的治疗，是一个具有潜力的抗肿瘤中药。去甲斑蝥素目前有口服片剂和普通注射液两种剂型。目前临床上使用的注射液，经肝癌瘤内注射，虽然具有一定的抗肿瘤效应，但由于多数肿瘤血管较为丰富，注入瘤内的药物很快随血流进入体循环，难以在局部作用较长时间，影响了疗效，且单次注射剂量较大时毒副作用明显。

本发明的目的是提供一种局部作用时间长，局部浓度保持相对稳定，对机体损伤小的注射用去甲斑蝥素—泊洛沙姆407缓释剂型，以期既提高去甲斑蝥素的抗肿瘤效果，又减轻对机体的毒性作用。

本发明选用泊洛沙姆407作为药物缓释辅料。泊洛沙姆407(美国Sigma公司产品)毒性小，生物相容性好，且由于具有反向热胶凝作用，即低温下(4℃-5℃)为流动液体，体温下成为凝胶状，故已有拟将泊洛沙姆407用作缓释剂的报道[Pluronic F-127 gels as avehicle for topical administration of anticancer agents.Chem.Pharm.Bull.1984，32(10)：4205]，但目前国内外尚未见有关去甲斑蝥素注射缓释剂型研究的报道。

本发明的制备方法为：将适量去甲斑蝥素加入蒸馏水或生理盐水或磷酸盐缓冲液等溶剂中，视情况可稍加热促使其溶解；溶解后再加入一定量的泊洛沙姆407，搅匀后置4℃左右环境数小时，即形成无色、透明、有一定粘性的液体，然后按需要量分装，蒸气灭菌后备用(亦可先灭菌再置于4℃左右环境)。去甲斑蝥素的终浓度为0.01％-50％，泊洛沙姆的终浓度为5％-80％，根据实际需要而定。

下面结合实施例，对本发明缓释剂型作进一步描述。

实施例：取生理盐水或蒸馏水或磷酸盐缓冲液120ml，加入去甲斑蝥素纯品100mg，稍加热至去甲斑蝥素溶解，形成去甲斑蝥素溶液，再加入泊洛沙姆407 40g，搅匀后置4℃左右环境约6小时，至充分溶解，按5ml/瓶分瓶包装，蒸气灭菌，即形成去甲斑蝥素—泊洛沙姆407缓释注射液，其中去甲斑蝥素的浓度为0.0625％，泊洛沙姆407的浓度为25％。

体内外实验结果表明：20％-40％泊洛沙姆407溶液在低温下(4℃-5℃)为液体，37℃环境下即刻形成凝胶状；将相同浓度的去甲斑蝥素缓释剂型和普通注射剂型分别注入小鼠腹腔、大鼠肝脏内，缓释剂型的LD₅₀均较普通注射剂型明显提高，说明缓释剂中的去甲斑蝥素能持续稳定地缓慢释放；相同浓度、相等剂量的去甲斑蝥素，其缓释剂型的抑制肿瘤生长作用较普通注射剂型明显。临床试用结果表明：去甲斑蝥素—泊洛沙姆407缓释注射液可用于肝癌等患者实体瘤内注射，创伤小，疗效好，全身毒副反应轻微；临床使用泊洛沙姆407浓度以25％-30％为最佳。

本发明的优点和积极效果：去甲斑蝥素缓释剂型具有与普通注射剂型不同的特征，缓释剂型注入瘤内后，形成凝胶状，粘度明显增大，不易被血流冲走，能在注射部位保存较长时间，使局部保持有效的药物浓度，不仅增强抗肿瘤效应，而且能减少全身的毒副反应。