[发明专利]可乐定作为镇痛剂的应用

说明书

本发明涉及一种镇痛剂，特别涉及将降压药作为一种镇痛剂使用。

在本发明作出之前，疼痛作为医学的一大课题，一直是医学研究和医学治疗的内容。晚期癌痛和慢性顽固性疼痛给患者带来肉体和精神上的痛苦，使患者丧失人的尊严，失去继续治疗的勇气和承受力。因此，镇痛作为一门独立的学科受到医学研究者和医务工作者的重视，同时也受到医药产品生产企业的重视。目前，阿片类药物在镇痛、止痛中仍占有主导作用，在临床上通过全身、鞘内或硬膜外给予阿片类药物，可以通过阿片受体产生镇痛作用。但长期用药会导致诸如恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等不能耐受的副作用，更主要的是会产生严重的依赖性与成瘾性，易造成滥用，因而导致治疗的失败。所以，根除患者的疼痛是医药研究人员亟待解决的课题。

本发明的目的就在于克服上述缺陷，研究出一种新的镇痛、止痛的药物。

本发明的技术方案：其主要技术特征在于硬膜外或鞘内给药，剂量2ug/kg/天或以上。

可乐定作为镇痛剂的应用，其剂量可控制在2ug/kg/天-12ug/kg/天。

本发明的优点和效果在于通过椎管内用可乐定具有明显的镇痛作用，无呼吸抑制、恶心、呕吐、骚瘙和尿潴留等合并症，通过硬膜外或鞘内给药能产生确切的镇痛效果，优于吗啡，副作用减少，不产生耐药性，更没有成瘾性。与阿片类联合给药，镇痛起效时间短，延长阿片类的镇痛有效时间，减少阿片类药的用量，从而减少或避免阿片类药的不良反应的发生。

可乐定是20世纪60年代初合成的咪唑啉衍生物，为α₂-受体激动剂，作为中枢性降压药广泛应用于高血压的临床治疗。

我们通过研究发现全身或椎管内应用α₂-受体激动剂具有镇痛作用，能减轻动物对疼痛刺激的行为反应，且仅由脊髓α₂受体介导，通过激活脊髓肾上腺素下行抑制系统而实现。

本发明正是基于这一发现而实现的。

实施例1；

手术后镇痛，硬膜外给药，剂量为2.5ug/kg/天，在2-12ug/kg/天范围内，以成年人体重60kg计算，前瞻性研究骶管阴滞局麻药加可乐定增强成年人肛门手术后的镇痛效果50例骶管阻滞完善者，均接受1∶20万肾上腺素的2％利多卡因和0.5％布比卡因的等容量混合液30ml，其中25例加可乐定150ug，镇痛作用明显延长。

实验证明，在这个2-12ug/kg/天剂量范围内，镇痛效果逐渐加强，但超过了这个范围，只延长镇痛作用的时间，不再增加镇痛作用的强度，如为延长时间可超此量限制。鞘内注射也产生同样作用和效果。

实施例2：

可乐定与阿片类联合给药，采用患者(恶性癌痛)自控镇痛，硬膜外可乐定和吗啡联合给药，可乐定给药剂量为30ug/h，最多不超过40ug/h，具有镇痛作用，与单用吗啡相比，在同样镇痛作用下，可有效地减少吗啡的用量。

一般药理试验：

在猪硬膜外腔注射可乐定3ug/kg，不影响脊髓或任何器官的局部血流；剂量为10ug/kg以上时，引起胸、腰段脊髓的局部血管收缩，血流减少25-35％，脑和颈段血流没有明显改变，肾血流也无明显变化。

可乐定呼吸抑制作用非常轻微。口服可乐定后，潮气量、呼吸频率和每分通气量无变化。

在硬膜外狗给药，不损害运动功能，皮肤对热刺激抽搐反应潜伏期呈剂量与效应的对应关系；在高剂量160ug/h和320ug/h下，出现心动过缓、镇静、呼吸频率减少。

在硬膜外可乐定羊给药，不降低血压和心律。

大鼠静注5ug/kg可乐定，降低心博律和动脉血压，QRS第一次改变的剂量11.3±5.6vs2.1kg±0.9mg/kg。

急性毒性试验：

狗硬膜外注射剂量4ml/天，在0(生理盐水)，80，200，和320ug/h28天给药中，可乐定的浓度达到1920ug/ml，没有出现死亡动物。

可乐定大鼠口服给药LD50为465mg/kg；

可乐定小鼠口服给药LD50为206mg/kg。

长期毒性试验：

可乐定狗28天硬膜外给药的毒性试验，没有死亡；在生理盐水组和可乐定组狗体重都没有发生特别变化；呼吸率、心率和血压降低，产生镇静；在开始三天输注可乐定，狗收缩压减少；在开始的第三天输注可乐定，狗平均动脉收缩压87VS70mmHg，舒张压76VS57mmHg皆减少。

血液学和血清化学评价在可乐定组和对照组及可乐定组之间没有特别不同。

对照组和可乐定组CSF血糖变化为67.8±4.3VS82±7.8mg/dl。

试验证明无致突变，无致癌，无耐药性，无成瘾性。